在临床研究中，研究终点的可靠性在很大程度上决定了研究的价值。总生存期（OS）一直是肿瘤药物长期疗效的金标准，然而高昂的经济与时间成本使得针对OS的评估困难重重，且OS难以直接反映生活质量及治疗失败原因等因素。为了解决这一难题，研究者设置了多种替代终点以评估患者的长期预后，病理完全缓解（pCR）就是其中之一。

需要强调的是，替代终点的选择具有重要的临床和经济意义，错误的替代终点可能无法显示患者的真正获益，并误导监管部门批准无法带来生存获益的治疗策略。那么，在直肠癌中，pCR究竟是不是可靠的替代终点呢？近日，JAMA Network Open发表了一项系统论述与meta分析，研究结果显示，直肠癌的pCR率与患者长期生存获益无关。

研究背景

对于直肠癌，pCR是临床实践与前沿探索中的常用指标。一般而言，若患者在完成新辅助治疗并经手术切除后的标本中无存活肿瘤细胞，则可以被认为达到了pCR状态。2012年，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准将pCR作为长期预后的替代指标，自此，该指标在乳腺癌和直肠癌等实体瘤相关临床研究中的应用逐渐增加。然而，现阶段对pCR的评估仍未完善，部分研究对其可靠性仍存在质疑。尽管这些研究存在一定的局限性，但可以确认的是，将pCR作为直肠癌临床试验替代终点的有效性尚未达成共识。

那么，pCR是否可以用作直肠癌OS的替代终点？对此，研究者深入评估了直肠癌新辅助治疗相关随机对照试验（RCT）中，结果显示pCR与OS以及无病生存期（DFS）之间的相关性。

研究方法

研究者检索了PubMed、EMBASE和Cochrane数据库的RCT，纳入标准为：（1）研究臂≥2，（2）所纳入的直肠癌患者均需接受新辅助治疗并接受手术，（3）可获取研究的pCR原始数据、绝对数值、OR值和95% CI， （4）可获取以HR和95% CI表示的生存数据。时间为自数据库创建至2024年1月3日，最终筛选纳入28项RCT研究。主要研究终点为pCR与OS之间的相关性，次要研究终点为pCR与DFS之间的相关性。

图1 研究流程图

研究结果

研究所纳入的28项RCT信息如图1所示，其中3项因生存数据不足而未被纳入分析。最终的meta分析共纳入25项RCT，合计11882例直肠癌患者。

图2 研究特征

针对pCR与OS相关性的回归性分析显示，患者的pCR获益与OS获益无显著相关性（β=0.37；95%CI：-0.98至1.71；P=0.57）。

图3 pCR与OS的相关性分析

针对pCR与DFS相关性的回归性分析显示，患者的pCR获益与DFS获益同样无显著相关性（β=-0.84；95%CI：-2.55至0.87；P=0.32）。

图4 pCR与DFS的相关性分析

在排除高偏倚风险的研究后，研究者对pCR和生存获益进行的进一步分析显示，pCR与OS获益（β = 0.40;95% CI，-1.00 至 1.81;P = .55）和DFS获益（;pCR 与 DFS：β = −0.79;95% CI = −2.63 至 1.04;P = .38）均无显著相关性。

图5 排除高偏倚风险研究后pCR与OS和DFS的相关性分析

部分研究纳入了未接受根治性切除的患者，在排除此类数据后，pCR与OS获益和DFS获益仍均无显著相关性。

图6 仅接受根治性切除术的患者的pCR与OS和DFS相关性分析

研究结论

对该研究较为全面地评估了新辅助治疗相关RCT中，pCR与OS获益和DFS获益之间的相关性。结果显示，在试验水平，pCR与OS和DFS间均无显著相关性。基于此，研究者建议，应重新审视pCR作为替代终点的可靠性，在无确凿的试验级证据前，应谨慎将pCR用作直肠癌新辅助治疗研究的替代终点。