2025年沈洲乳腺癌论坛暨第九届国家继续教育乳房重建学习班在盛夏时节的沈城召开。大会为乳腺肿瘤领域广大中青年学者提供了学习、交流、展示的平台，邀请了多位乳腺肿瘤领域的资深专家以及全国杰出的中青年学者齐聚沈城，共同围绕前沿进展和热点话题进行深入的报告与讨论。借此大会契机，医脉通特邀复旦大学附属肿瘤医院张剑教授、天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授、海军军医大学附属上海长海医院李恒宇教授、复旦大学附属肿瘤医院李俊杰教授聚焦三阴性乳腺癌（TNBC）的规范化治疗与精准化探索，共同探讨从分子分型到临床实践的优化路径。

近期，在早期高危三阴性乳腺癌（TNBC）领域，治疗“降阶梯”成为讨论热词，这一策略的提出引发了对哪些患者可能适合减少治疗强度而不影响长期生存的探讨。能否请您谈谈“降阶梯”的临床意义如何？应如何识别筛选适宜的患者群？

李俊杰教授：

近期多项循证医学研究致力于探索乳腺癌新辅助治疗的降阶梯策略。以I-SPY 2.2试验设计为例，其采用了一种序贯多任务随机试验（SMART）策略：初始应用当前理论上“最优”的治疗方案进行4个疗程治疗；若肿瘤退缩良好则进行手术；若退缩不佳，则后续序贯强化治疗，如加用紫杉醇或蒽环类药物。今年初，Nature Medicine 同期发表了两项重要研究，分别探索新一代抗体偶联药物（ADC）Dato-DXd单药方案以及Dato-DXd联合免疫治疗的双药方案的疗效和安全性，进一步验证了以Dato-DXd为基础的新辅助治疗方案的潜在应用价值。值得注意的是，这些研究入组人群多为中高复发风险患者，且疾病分期相对较早（II期患者占比普遍超过60%，甚至达70%）。现有方案尚无法实现对所有患者的短疗程全覆盖。

研究发现，早期TNBC患者接受ADC单药或联合免疫新辅助治疗未能达到理想疗效水平，但对于免疫原性良好的患者，仅4个疗程的ADC联合免疫治疗即可显著提高病理完全缓解（pCR）率，这一结论在近期ASCO会议上公布的NeoSTAR研究中也得到了佐证。因此，系统性识别适合降阶梯治疗的TNBC患者至关重要。首要筛选标准应是肿瘤负荷较低的患者（如T2N0、T1N1期）。此类患者若在新辅助治疗中表现出高度敏感性（肿瘤退缩良好），则可能无需如KEYNOTE-522研究全程使用含紫杉醇、铂类和蒽环类的八疗程强化疗联合免疫治疗，而仅需四个疗程即可达到治疗目标。

实现有效的降阶梯策略需解决两个核心问题。首先，发展早期疗效预测技术——当前影像学评估（如超声、钼靶）在新辅助治疗早期（1-2个疗程后）预测pCR的准确性有限，磁共振成像（MRI）虽可能有效但仍需进一步提升。因此目前亟需开发新型影像技术或生物标志物，以便在治疗早期即能精准预测患者最终能否达到pCR，从而实现治疗方案的及时调整。其次，推进精准分子分型——需对TNBC进行更精细的分型，以筛选对特定治疗模式敏感的人群，例如明确哪些患者对免疫治疗高度敏感、哪些对特定化疗方案或特定ADC敏感。基于精准的人群筛选，我们才能在特定分子特征的患者群体中安全、有效地开展降阶梯研究。

在辅助治疗阶段实施降阶梯策略面临更大挑战。TNBC通常缺乏明确的低危人群判定标准。依据NCCN或我国CACA乳腺癌指南，仅T1aN0期患者可考虑豁免化疗。即便如此，临床实践中许多团队仍倾向于给予这类患者强度较低的化疗方案。荷兰前期回顾性研究提示，对于T1N0 TNBC患者，若肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）比例极高（如≥50%-70%），则化疗获益有限，未接受化疗的患者预后同样良好。因此，未来实现完美降阶梯的理论体系核心在于：精准识别预后良好的患者，以及对特定治疗方案高度敏感的患者。在此基础上，方能在辅助治疗阶段开展有意义的降阶梯研究。

医脉通：随着ADC的不断问世并应用于临床，ADC+免疫治疗方案为TNBC患者带来更多生存获益，且安全性可控。能否请各位教授谈谈，随着研究的深入，晚期TNBC的一线治疗策略是否正在逐渐从传统的化疗，转向更为精准的靶向联合治疗模式？

张剑教授：

在TNBC治疗领域，化疗作为治疗基石的角色在未来可能会逐渐转变，但这并非否定化疗的价值。目前，传统的晚期TNBC一线治疗策略主要依据患者的PD-L1表达状态（通过综合阳性评分CPS判定）来决定，对于CPS≥10的患者，标准方案是白蛋白结合型紫杉醇联合免疫检查点抑制剂。这些研究结果清晰地表明，免疫治疗的显著获益目前主要集中于PD-L1 CPS阳性的患者群体。

然而，这种基于CPS的分层治疗模式正面临挑战。首先，对于CPS阳性患者，标准治疗方案（化疗联合免疫治疗）已受到新型疗法的挑战。例如，今年公布的ASCENT-04研究显示，靶向Trop-2的ADC戈沙妥珠单抗（SG）联合帕博利珠单抗取得了令人瞩目的疗效，中位无进展生存期（PFS）达到了11.2个月，显示出显著获益。这提示，未来ADC联合免疫治疗可能成为重要的选择。但更关键的问题是：对于PD-L1 CPS阴性的患者，采用以SG为代表的Trop-2 ADC联合免疫治疗是否有效？目前相关的临床研究正在进行中，我们期待其积极结果。

此外，突破PD-L1 CPS限制的其他策略也在探索中。例如，从单一免疫检查点抑制剂转向双特异性抗体（如AK112）或联合抗血管生成药物（如PM8002）的策略。当引入抗血管生成治疗等机制后，免疫治疗的获益可能不再局限于CPS阳性患者，其应用范围有望扩展至CPS阴性人群。目前，已有成功的II期临床试验数据支持此类方案，相关III期研究正在推进中。因此，我们有理由相信，未来晚期TNBC的一线治疗格局将发生改变。这种改变可能不仅仅局限于ADC替代化疗，更可能是逐步淡化对PD-L1 CPS检测的绝对依赖。我们最终的目标是实现对真正获益人群的精准识别，并将治疗获益切实转化为患者的总生存期延长。

郝春芳教授：

TNBC因其显著的异质性、不良预后以及有限的治疗手段，在乳腺癌亚型中的治疗挑战尤为严峻，给患者和临床医生都带来了巨大的压力。

近年来，随着对TNBC认识的不断深入，其治疗领域已取得多项突破性进展，既往以化疗为主要治疗手段的局面已被打破。目前，免疫治疗、 ADC以及针对BRCA突变患者的PARP抑制剂等新型疗法相继涌现。这些药物在明确后线治疗的疗效后，正迅速向一线治疗领域推进探索。治疗策略也从单药治疗逐步向联合治疗方案拓展。

基于不断丰富的治疗策略，针对晚期TNBC的一线治疗，我们强调进行精准化检测以筛选出获益人群。例如，对于PD-L1阳性患者，优先推荐化疗联合免疫治疗；对于存在胚系BRCA1/2致病性突变的患者，PARP抑制剂为一线治疗提供了新的选择。

正如张剑教授所言，今年公布的ASCENT-04研究是TNBC治疗领域的一大突破。值得注意的是，ASCENT-04研究允许纳入辅助化疗结束后超过6个月复发的患者。这与既往研究中常将辅助治疗停药≥12个月作为一线治疗界定标准有所不同。因此，该研究入组人群既包含了对既往治疗敏感的一线治疗人群，也可能包含辅助治疗结束时间较短、或存在潜在耐药因素的患者。该研究结果有力证明了ADC联合免疫治疗是晚期TNBC一线治疗中极具前景的策略。若能在有效控制联合治疗安全性的同时明确提升疗效，这一方案或将进一步改变临床实践。

综上所述，在制定晚期TNBC一线治疗方案时，除建议患者进行必要的精准检测外，还需综合考量患者的疾病特征、药物可及性、安全性以及患者的整体状况（如是否存在BRCA突变等致病因素及其影响），以优化治疗策略的选择。面对不断涌现的新型药物组合，我们期待在精准分型的基础上，为晚期TNBC患者实现更长期带瘤生存的治疗目标。

医脉通：TNBC治疗的主要挑战之一在于肿瘤的分子异质性较强，一成不变的治疗方式无法给患者带来普遍获益。能否请各位教授谈谈，未来是否可能基于更精细的分子分型（如单细胞测序、空间转录组学等）实现更精准的治疗？目前有哪些新兴靶点（如PARP抑制剂、AKT抑制剂、免疫治疗新组合等）可能改变TNBC的治疗格局？

张剑教授：

TNBC的精准治疗路径实际上面临显著挑战。过度追求细分精准度，有时反而会导致临床应用中的模糊与困扰。我们深切期望TNBC能发展出更清晰的分型系统。当前，复旦分型迈出了重要的一步。这种相对精准但非过度细化的分型有助于临床医生更便捷地进行个体化治疗决策和实施规范化管理。我们期待以邵志敏教授为首的复旦分型专家团队，其研究成果能为TNBC精准治疗提供更多循证依据。

除了分型驱动策略外，“药物驱动”的精准治疗同样至关重要。以Trop-2 ADC药物为例，其研发正是基于TNBC中Trop-2蛋白高达90%的表达率——这一特性赋予其广泛的临床适用性，却并不削弱其靶向治疗的本质。同样，针对HER2低表达甚至超低表达人群（其中部分属于TNBC），新型ADC药物也提供了新的治疗选择。此外，免疫治疗在TNBC领域也已展现出显著疗效。对于携带胚系BRCA1/2、PALB2等同源重组修复（HRR）通路基因致病性突变的患者，PARP抑制剂（单药或联合酪氨酸激酶抑制剂，TKI）也是重要的治疗选项。

当前，许多探索仍在进行中。例如，针对PI3K/AKT/mTOR通路的抑制（如AKT抑制剂联合化疗），尽管多数III期临床试验未能达到主要终点，但这并不意味着该通路抑制策略已无价值。事实上，在伴有PIK3CA突变的TNBC患者中，部分PI3K抑制剂已显示出令人鼓舞的初期疗效。因此，PI3KCA突变的TNBC亚群可能成为该通路抑制剂的首批获益者。我们正筹备开展相关的早期临床研究及转化研究进行深入探索。

我们坚信TNBC领域将有更多靶向药物问世。值得注意的是，这些新兴药物大多数并非针对信号通路异常，而是基于对细胞表面特异性蛋白的鉴定及其相应的ADC开发。例如，靶向EGFR和HER3的双特异性ADC药物（如BL-B01D1），在其I期研究完成后，相关III期临床试验预计将于本月底完成入组。我们预期其在TNBC治疗中将优于传统化疗。此外，针对Nectin-4等新兴靶点的药物探索，以及持续进行的靶点鉴定工作，将为攻克难治性TNBC提供新的解决方案。未来，TNBC的精准治疗之路将依托于生物标志物的不断细分而持续深化。

李恒宇教授：

在本次沈洲论坛上，众多关于TNBC的学术报告凸显了该领域研究的蓬勃进展。其核心进展主要体现在以下几个方面。首先，免疫治疗取得显著突破。无论是在新辅助治疗还是晚期治疗阶段，免疫治疗均在特定TNBC人群中展现出优异的疗效。其次，ADC的应用前景广阔。不论是ADC药物单药治疗，或与免疫治疗、其他靶向药物联合使用，均显示出良好的治疗效果。此外，近期研究表明，对于携带BRCA基因致病性突变的TNBC患者，PARP抑制剂联合卡铂的方案同样取得了显著疗效。

这些研究进展共同提示，实现TNBC的精准治疗，关键在于识别与特定治疗策略响应的生物标志物。因此，单细胞测序、空间转录组学等高通量技术的应用至关重要。它们有助于深入解析肿瘤异质性，更精准地发现潜在治疗靶点。例如，若分析显示患者肿瘤免疫微环境活跃（如免疫细胞浸润程度高），则采用免疫治疗联合抗血管生成药物及化疗的策略可能更为有效。此类方案已在多项临床试验中证实疗效，其背后的作用机制也在转化研究中得到深入解析。基于此，我们预期TNBC未来的治疗路径将更加精准化。

为实现更精细的分型，我们需要整合多种分子分型技术。单细胞测序能有效解析肿瘤内异质性，空间转录组学则可揭示肿瘤组织的空间构象及细胞间相互作用。此外，微小残留病灶（MRD）监测技术，特别是循环肿瘤DNA（ctDNA）的检测，具有重要临床价值。若患者经过治疗后ctDNA水平仍持续较高，往往提示体内存在肿瘤残留，需要更积极的强化治疗策略。ctDNA分析不仅能指导治疗干预的时机，还可能为新治疗靶点的发现提供信息。

值得关注的是，PI3K/AKT/mTOR信号通路在TNBC中的作用机制与临床价值。该通路异常是激素受体（HR）阳性乳腺癌的主要治疗靶点，但研究发现，在TNBC中，若存在该通路相关基因（如PIK3CA）的致病性突变，靶向抑制同样可能带来治疗获益。尽管针对此通路的探索（如AKT抑制剂）曾在III期临床试验中遭遇挫折，但这并不意味着其价值被彻底否定。

总之，TNBC的精准治疗之路虽漫长，但已现诸多曙光。我们坚信，在分子分型技术、新型靶向药物及MRD监测等技术的共同推动下，TNBC的诊疗将日益精准，最终为患者带来更长的PFS和总生存期（OS）。

医脉通：在基层医院或资源有限的地区，我们应如何推动TNBC的规范化诊疗（如BRCA检测的可及性、免疫或ADC药物的合理使用等）？您们认为目前TNBC临床实践中的最大未满足需求是什么？希望能够有哪些技术创新或政策支持等为患者带来获益？

郝春芳教授：

在基层医院管理中，晚期乳腺癌的诊疗亟需实现同质化和规范化。从临床医生的角度而言，必须深入理解晚期乳腺癌的不同分子分型，尤其是针对TNBC，更要确保诊断流程的规范性。这既要求病理科提供精准的分子分型结果，也需要及时整合最新的治疗进展。目前国内已制定多部乳腺癌诊疗指南，并通过巡讲活动推广至县域和基层医院，旨在提升诊疗的同质化水平，帮助医生掌握规范的诊断和治疗方案。

回归患者角度，必须强调精准检测和分子分型的重要性。精准检测可提前评估患者预后并优化治疗策略，显著改善整体生存率。若基层医院不具备精准检测条件，应推荐患者转至上级医院进行检测。待上级医院制定标准化治疗方案后，患者可返回基层医院，由基层医生负责疗效监测和不良事件管理。

在医联体框架下，这种协作模式能实现患者全程管理，确保患者均获得同质化的高效治疗方案。当前，许多基层医院在乳腺病理检测方面已建立良好的标准化体系，但在新型基因检测领域，需结合医院的具体条件实施：若具备相应能力，可独立完成检测；若暂不具备，则应进一步强化转诊机制。

此外，将患者转诊至上级医院接受初始诊疗，其优势在于大型医疗中心往往能提供参与临床研究的机会，使患者得以接触新药治疗，从而获得潜在的疗效增益。因此，医生应优先落实规范化诊疗，患者则实现合理流动。当患者进入长期维持治疗阶段后，基层医院可承担起全程管理的职责，以保障治疗的连续性与高效性。

李恒宇教授：

在基层医疗机构的诊疗实践中，我们应更加注重遵循临床实践指南的规范性。尽管存在大量新兴研究，但其中多数仍处于II期阶段。这些研究代表了未来的探索方向，但并不意味着其成果应立即纳入当前常规诊疗。事实上，国内权威指南，如中华医学会、中国抗癌协会、中国临床肿瘤学会制定的相关指南，已将许多基于III期研究证据、符合纳入标准的重要方案纳入推荐。因此，我们认为在基层实践中，应强调并严格遵循现行指南，实施基于循证医学证据的规范化治疗。

在临床实践中，常见的精准检测项目包括BRCA基因检测和PD-L1免疫组化检测。这些都是TNBC晚期治疗中指南明确推荐应进行的检测项目。然而，目前这些检测在相当一部分基层医疗机构尚未常规开展，导致患者可能需要通过院外渠道寻求服务，而不同检测机构的服务质量难免存在差异。我们特别呼吁，符合实验室质量管理规范的检测机构，包括第三方检测机构，能够针对指南所推荐的检测项目制定更具成本效益的定价策略。这将有助于让这些关键检测更广泛地覆盖基层医疗机构，惠及更多患者。

在TNBC的诊疗中，目前真正拥有III期临床研究证据、能够改变临床决策并被纳入指南推荐的基因和检测项目数量相对有限。当前的迫切任务是推动这些具备高级别循证医学证据且明确具有临床价值的检测项目在基层医疗机构中的可及性。我们的最终目标是实现我国不同地区的TNBC诊疗的规范化和同质化，确保患者无论身处何地，都能获得符合指南要求的标准化治疗。因此，推广和宣传这一理念成为我们当前工作的重中之重。

李俊杰教授：

医疗资源的分布不均与可及性差异，是全球范围内普遍存在的现状。鉴于不同地区医疗服务的资源条件存在差异，应为患者提供与自身可及资源相匹配的分层治疗方案。其中，最基础的保障层级是确保所有患者都能获得指南推荐的基础治疗，例如医保覆盖的蒽环类、紫杉类等常规抗肿瘤药物。在资源更充足或医疗条件更先进的情况下，则可进行分子分型或生物标志物检测，探索是否存在可干预的治疗靶点，进而考虑应用那些已获批但尚未纳入医保的精准治疗方案或药物。即便作为资源有限地区的临床医生或专家，我们仍需掌握最新的治疗理念与策略，并向患者充分告知。若患者因条件限制无法选择最优方案，可退而采用次优或更基础的治疗方案。这一分层策略无论在理论层面还是临床实践中，都具有明确的合理性与可行性。

大型医疗中心的另一核心任务是致力于开发具有广泛临床可推广性的精准分型策略。以TNBC分型为例，要求每位患者花费数千元进行多基因Panel检测显然不切实际。过去五年，我们团队聚焦于将基于多基因Panel的分子分型与基于免疫组化（IHC）的分型方法进行整合验证。最终，我们确立了一套仅需三个免疫组化检测项目（雄激素受体AR、CD8、FOXC1）的分型方案——这三个项目在常规病理科均可开展，且与复杂分子分型检测结果的符合率已超过80%。

当前，我们正进一步探索基于人工智能（AI）技术的分型路径。该技术通过解析数字病理切片的图像特征开展分析，随着积累的病理切片数据量不断增加，当AI模型的学习样本达到2万至3万例以上规模时，有望实现仅需一张经免疫组化确诊的浸润性癌切片，即可通过AI图像识别在一小时内完成精准的TNBC分型。这种方法更具经济效益，也更易于在临床推广落地。

总而言之，无论是大型医疗中心还是基层医疗机构，都在各自的实践层面协同发力，目标是最大程度地为患者提供更优化的治疗策略。