一、被炎症「固化」的生命活动：强直性脊柱炎的疾病全景

凌晨时分的腰痛发作、逐渐受限的脊柱活动度、影像学上呈现的「竹节样变」—— 这些临床特征勾勒出强直性脊柱炎（AS）的典型病程。流行病学数据显示，我国 AS 患病率约 0.3%，以 20-40 岁青壮年为主要发病人群，其中 80% 患者在起病 5 年内出现不同程度的脊柱功能障碍。传统治疗手段如非甾体抗炎药、改善病情抗风湿药，虽能缓解部分症状，但对中轴关节的进行性破坏往往束手无策，疾病进展最终可导致患者丧失独立生活能力。

疾病本质上是免疫系统对自身组织的「误攻击」：携带 HLA-B27 基因的免疫细胞异常激活，启动以 TNF-α、IL-17 等炎症因子为核心的级联反应，在脊柱滑膜、韧带附着点引发慢性炎症，继而导致骨侵蚀与新骨形成失衡。这种「炎症 - 骨破坏」的恶性循环，为靶向治疗的介入提供了明确靶点。

二、传统治疗的局限性：基于症状控制的被动策略

1. 发病机制的核心矛盾

AS 的病理进程如同失控的信号传导链：HLA-B27 分子与肠道菌群抗原的交叉反应，触发 T 细胞活化并释放大量促炎因子。这些因子一方面刺激破骨细胞活性，导致骨质吸收；另一方面诱导成骨细胞异常分化，形成异位骨化。传统治疗的困境在于：仅能在炎症反应的终末阶段发挥作用，无法阻断上游的免疫异常激活。

2. 现有疗法的临床瓶颈

非甾体抗炎药（NSAIDs）：通过抑制 COX-2 酶减少前列腺素合成，可暂时缓解疼痛，但对已发生的骨侵蚀无逆转作用。长期使用伴随消化道溃疡、心血管事件等风险；

改善病情抗风湿药（DMARDs）：甲氨蝶呤等药物对外周关节症状有一定效果，但难以穿透血 - 脑脊液屏障，对中轴关节炎症控制效果甚微；

糖皮质激素：虽有强效抗炎作用，但全身应用可引发骨质疏松、感染风险增加等不良反应，局部注射仅适用于急性单关节发作。

这种「下游灭火」的治疗模式，如同对正在崩塌的建筑进行表面修补，难以改变疾病进展的根本趋势。

三、靶向治疗的技术突破：基于发病机制的精准干预

1. 靶向治疗的科学逻辑

从「对症治疗」到「对因治疗」的转变，源于对 AS 免疫病理机制的深入解析。研究发现，AS 患者血清及病变组织中 TNF-α、IL-17A、IL-23 等细胞因子水平显著升高，且与疾病活动度呈正相关。靶向治疗通过生物制剂或小分子药物，精准阻断这些关键炎症因子的信号传导，如同关闭失控的「炎症开关」，从根本上遏制疾病进展。

2. 三代靶向药物的迭代发展

（1）第一代：TNF-α 抑制剂 —— 生物制剂的开山之作

作用机制：通过单克隆抗体或受体融合蛋白，中和循环中的 TNF-α，阻断其与细胞表面受体结合。代表药物包括阿达木单抗、英夫利西单抗等；

临床证据：多项 RCT 研究显示，约 60%-70% 患者用药 12 周后达到 ASAS20 应答标准（症状改善≥20%），且能延缓放射学进展；

技术局限：部分患者存在原发性无应答，长期使用可能产生抗药物抗体，导致疗效衰减。

（2）第二代：IL-17 抑制剂 —— 中轴关节的特异性干预

作用靶点：针对 IL-17A 这一驱动骨破坏的核心因子，代表药物如司库奇尤单抗（Secukinumab）；

突破性进展：2023 年《新英格兰医学杂志》发表的 III 期临床数据显示，用药 16 周后 91% 患者达到 ASAS40 应答，显著优于传统药物组的 36%；

作用优势：对附着点炎、指趾炎等外周表现也有良好控制，且对合并银屑病的 AS 患者疗效更佳。

（3）第三代：小分子靶向药物 —— 口服治疗的新选择

作用特点：通过抑制 JAK 激酶、PDE4 等胞内信号分子，调节免疫细胞功能。代表药物包括托法替布、阿普斯特等；

临床应用：适用于对生物制剂不耐受或存在注射禁忌的患者，口服给药提高了治疗依从性；

安全性考量：需关注感染、血栓等潜在风险，用药前需评估肝肾功能及感染筛查。

四、靶向治疗的临床实践：循证医学指导下的规范应用

1. 适应症与治疗时机

启动指征：符合 ASAS 分类标准，且经 NSAIDs 规范治疗 2-4 周疗效不佳，或存在关节外表现（如葡萄膜炎、虹膜炎）；

疗效监测：通过 BASDAI（ Bath 强直性脊柱炎疾病活动指数）、CRP、MRI 等指标评估疾病活动度，每 3 个月调整治疗方案。

2. 治疗前的必要评估

感染筛查：所有患者需进行结核（T-SPOT/PPD）、乙肝（HBsAg、HBV-DNA）等潜伏感染检测，活动性感染需先控制；

疫苗接种：建议在用药前完成肺炎球菌疫苗、流感疫苗接种，减毒活疫苗需间隔至少 4 周；

妊娠计划：生物制剂中阿达木单抗、英夫利西单抗属于妊娠 B 类药物，需在风湿科与产科医生共同指导下调整方案。

3. 安全性管理要点

感染风险：严重感染发生率约 0.5-1.0 次 / 100 患者年，需警惕肺部、尿路等常见感染灶；

肿瘤监测：长期使用 TNF-α 抑制剂可能轻度增加非黑色素瘤皮肤癌风险，建议定期皮肤科检查；

免疫接种注意事项：用药期间避免接种活疫苗，灭活疫苗可在病情稳定时接种。

五、未来展望：精准医学时代的靶向治疗新图景

1. 新型靶点的探索

IL-23/Th17 轴：针对 IL-23p19 亚基的靶向药物已进入临床研究，初步数据显示对难治性 AS 患者有显著疗效；

双特异性抗体：同时靶向 TNF-α 和 IL-17 的双抗药物正在进行动物实验，有望实现「双通路阻断」的协同效应；

骨代谢调节靶点：如 RANKL 抑制剂，可直接抑制破骨细胞活性，目前在 AS 合并骨质疏松患者中显示出应用潜力。

2. 个体化治疗策略

基因导向治疗：研究发现，HLA-B27 亚型、IL-17 基因多态性与治疗应答相关，未来可通过基因检测实现「量体裁衣」；

肠道菌群调控：AS 患者普遍存在肠道菌群失调，补充阿克曼菌等特定菌株可改善炎症指标，「微生物靶向治疗」可能成为辅助手段；

实时监测技术：可穿戴设备结合炎症因子检测芯片，有望实现治疗效果的动态监测与剂量调整。

结语

强直性脊柱炎靶向治疗的发展，标志着风湿免疫性疾病从「经验医学」向「精准医学」的重要跨越。从 TNF-α 抑制剂打破治疗僵局，到 IL-17 抑制剂实现中轴关节的特异性干预，再到小分子药物开启口服治疗新纪元，每一次技术突破都源于对疾病机制的深入理解。尽管目前靶向治疗仍面临疗效个体差异、长期安全性等挑战，但随着精准医学、微生物组学等技术的进步，未来 AS 的治疗将更具针对性 —— 通过解码个体基因特征、肠道菌群组成及免疫网络状态，制定真正意义上的个体化治疗方案，最终实现「阻断炎症 - 修复骨结构 - 恢复功能」的三重目标。

这一医学进步的本质，是对生命系统复杂性的尊重与探索：当我们不再将疾病视为单一器官的异常，而是全身免疫网络失衡的局部表现，当治疗手段从「对抗症状」转向「恢复平衡」，医学便真正踏上了精准干预的科学之路。强直性脊柱炎靶向治疗的历程，正是这一理念的生动诠释 —— 在微观层面解码炎症信号的传导密码，在宏观层面重建机体的免疫稳态，最终为患者开启重返正常生活的可能。