慢性乙型肝炎临床治愈1例

一、病例资料

患者男性，38岁，主诉“发现HBsAg阳性23年”。现病史：患者发现HBsAg阳性23年，其间无特殊不适，未予以抗病毒治疗。3年前就诊于当地医院发现肝功能异常：丙氨酸转氨酶(ALT)120.00 U/L、天冬氨酸转氨酶(AST)98.10 U/L；血清学及病毒学指标示：HBsAg 5922.50 IU/ml、HBeAg 952.8 S/CO，乙型肝炎病毒(HBV)DNA 2.1x10⁸IU/ml，予恩替卡韦(ETV)0.5mg每晚1次治疗。1年前患者由于持续存在低病毒血症，联合富马酸替诺福韦酯(TDF)300 mg每日1次治疗。患者自发病以来，食欲、睡眠尚可，大小便正常，近期体质量无明显变化。为求进一步诊治，于2020年8月23日就诊于我院门诊。否认心脏病、高血压病、糖尿病等病史；否认肝炎、结核等传染病。否认手术、外伤史。否认药物过敏史。否认吸烟、酗酒史；否认特殊用药史。家族史：其母及胞弟死于肝癌；否认自身免疫疾病和精神疾病家族史。

入院查体：神志清，精神可，浅表淋巴结未及肿大，肝掌阴性，蜘蛛痣阴性，皮肤、巩膜无黄染，皮肤无皮疹、出血点及瘀斑。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心率81次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软，无压痛、反跳痛，未触及包块，肝脾肋下未触及，墨菲征阴性，移动性浊音阴性，肠鸣音正常。双下肢无水肿。

入院辅助检查：血清学指标示HBsAg 1096.94 IU/m1、HBeAg 85.24 S/CO；病毒学指标示HBV DNA 4.3x10² IU/ml：肝功能指标示ALT 78.4 U/L、AST 54.5 U/L，总胆红素14.8 μmol/L；甲胎蛋白2.28 μg/L；血常规示白细胞计数3.63x10⁹/L，红细胞计数5.47x10¹²/L，血红蛋白160 g/L，血小板计数 133x10⁹/L，HBV耐药检测结果均为阴性。甲状腺功能、肾功能、凝血功能、尿常规、便常规等实验室检查结果均无异常。腹部彩色多普勒超声示肝实质回声偏粗，肝囊肿，胆囊壁毛糙，胆囊多发附壁结晶。肝脏硬度值4.6 kPa；受控衰减参数(CAP)值188 dB/m。综上所述患者血清HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBV DNA阳性，伴有ALT反复异常，诊断为HBeAg阳性慢性乙型肝炎(CHB)。患者入院前已经给予两种口服抗病毒药物(ETV+TDF)治疗，虽然HBV DNA量有明显的下降，但是目前仍存在持续的低病毒血症，提示患者对核苷(酸)类似物(NAs)应答不佳。为了最大限度地长期抑制HBV的复制，减轻肝细胞炎症的坏死及肝脏纤维组织增生，减少HBV相关严重肝病的发生，对于该患者的治疗，应该追求临床治愈(又称功能性治愈)。于是在2020年8月23日，在评估该患者不存在聚乙二醇干扰素α(PEG-IFN-α)治疗禁忌证(如失代偿肝硬化或者甲状腺疾病等)的情况下给予患者NAs联合PEG-IFN-α(180 μg，皮下注射，每周1次)治疗。于2020年12月8日，复查实验室检查HBsAg<175 IU/ml，抗-HBs 0.04 mIU/ml，HBeAg 29.64 S/CO，抗-HBe 2.9 S/CO；HBV DNA 20 IU/ml；肝功能生化检测示ALT 75.3 U/L，AST 68.2 U/L，甲状腺功能未见异常。提示干扰素治疗有效，继续给予患者联合抗HBV治疗。于2021年3月9日(联合治疗的第26周)复查实验室检查：HBsAg 6.28 IU/ml，抗-HBs 2.59 IU/L，HBeAg 17.92 S/CO；抗-HBe2.13 S/CO；HBV DNA<20 IU/ml；肝功能检测示 ALT 71.2 U/L，AST 51.9 U/L；此时患者达到完全病毒学应答于2021年12月1日，复查实验室检测示HBsAg 0 IU/ml，抗-HBs 41.5 mIU/ml，HBeAg 0.35 S/CO；抗-HBe 0.03 S/CO；HBV DNA<20 IU/ml；肝功能检测示ALT 106.5 U/L，AST 73.7 U/L；此时患者在联合抗HBV治疗的第61周时实现了临床治愈。为了避免患者在停止治疗后出现病毒复发或者临床复发，建议患者继续原方案巩固治疗24周。于2022年5月30日复查实验室检测示HBsAg 0 IU/ml，抗-HBs 652.23 IU/L，HBeAg 0.30 S/CO：抗-HBe 0.03 S/CO ；HBV DNA<20 IU/ml，肝功能检测示ALT 30.1 U/L，AST 26.3 U/L；此时患者不仅实现了HBsAg的转阴，并且伴有较高水平的抗-HBs出现，提示患者停药后复发风险较低。于是建议患者停药。在停药随访的72周，患者未出现临床和病毒的复发。患者在整个治疗的过程中未出现PEG-IFN-α治疗的严重不良反应，治疗过程中未停药和更改药物的剂量。患者治疗和停药随访过程中HBsAg和抗-HBs的变化情况如图1所示。

二、讨论

本例CHB患者既往在口服ETV抗病毒治疗过程中，HBV DNA下降不理想。患者在ETV联合TDF抗病毒药物治疗后，仍然存在持续的低病毒血症，提示患者对NAs治疗应答欠佳。考虑的原因是与患者自身免疫功能差以及初始的病毒载量高有关。考虑到该患者存在肝癌家族史，所以使患者尽早实现病毒抑制，可以降低肝癌的发生风险。既往研究表明，PEG-IFN-α降低CHB患者肝癌风险显著优于NAs。干扰素不仅可以通过多种机制抑制肝细胞内HBV复制，而且干扰素对CHB惠者具有整体免疫调节作用。干扰素的抗HBV作用与特异性T细胞应答、B细胞向HBsAg特异性B细胞的分化及活化，以及α干扰索介导的自然杀伤细胞扩增、功能激活等有关。除此之外，NAs通过快速降低HBV DNA 载量减轻高病毒载量对HBV特异性免疫应答的抑制。结合以上循证医学证据以及CHB防治指南(2019年版)，在患者不存在干扰素治疗禁忌证的情况下，给予患者NAs联合PEG-IFN-α治疗。患者在PEG-IFN-α联合治疗的第14周，HBsAg有明显的下降。在联合治疗的第26周时，患者血清HBsAg与治疗前基线相比下降>2 Ig IU/ml。不仅如此，患者血清HBV DNA也降至检测下线。提示该患者对于干扰素治疗敏感。研究结果显示治疗12周/24周qHBsAg下降>11g与72周HBsAg清除率和血清学转换率有关，提示12周/24周HBsAg下降>1 Ig IU/ml的患者是实现临床治愈的优势人群。患者在联合治疗的第61周实现了临床治愈（HBsAg转阴，并且伴有少量的抗-HBs抗体的出现)。我们知道，实现临床治愈的患者，存在复发的风险。巩固治疗时间>12周是干扰素α治疗获得HBsAg清除后持久性的的独立预测因素"。另外，研究还发现HBsAg发生血清学转换伴有较高的抗-HBs水平的患者持续的功能治愈率显著高于无血清学转换的患者，而且HBsAg复阳率显著低于无血清学转换的患者。所以结合既往研究，建议患者继续巩固治疗24周。患者在巩周治疗的第24周时，不仅HBsAg转阴，而且伴有较高的抗-HBs出现。于是，建议患者停药，并进行随访观察。在随访观察的72周，患者持续保持临床治愈状态。

参考文献：张亚琴，张子昱，李鑫鑫,等. 慢性乙型肝炎临床治愈1例. 中华肝脏病杂志，2024，32(S2):50-53.