艾米替诺福韦联合聚乙二醇干扰素α-2b治疗慢性乙型肝炎低病毒血症1例

一、临床资料

患者男性，22岁，因“发现HBsAg(+)1年余，肝区不适1周”于2023年1月8日入院。

病史：1年余前因“纳差乏力”就诊于我院，查肝功能示转氨酶升高、HBV DNA定量检测阳性，诊断为“慢性乙型肝炎”，开始口服“ETV 0.5mg每日1次”抗病毒治疗1周前无明显诱因出现肝区不适，无其他伴随症状。为求进一步诊治来我院，门诊以“慢性乙型肝炎”为诊断收住我科。既往史、个人史、婚育史无特殊。家族史：母亲患有“慢性乙型肝炎”，同胞2人，1妹体健。

体格检查：体温36.5℃，脉搏83 次/min，呼吸16 次/min，血压122/71 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)正常面容，未见蜘蛛痣及肝掌，全身皮肤未见黄染，巩膜未见黄染，心肺未见异常，腹平坦，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，肝区无叩击痛，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。

实验室检查：血常规示：白细胞计数7.00×10⁹/L，中性粒细胞计数3.79×10⁹/L，血红蛋白157 g/L，血小板计数299×10⁹/。肝功能生物化学指标示，丙氨酸转氨酶(ALT)98.0 U/L，天冬氨酸转氨酶(AST)52.0 U/L，碱性磷酸酶(ALP)61 U/L，Y-谷氨酰转移酶(GGT)53 U/L，总胆红素(TBil)6.6 μmol，直接胆红素(DBil)1.3 μmol/，白蛋白50.5 g/L。乙型肝炎标志物示，HBsAg 9270.376 IU/ml，抗-HBs 0.500 mIU/ml，HBeAg 369.340 IU/ml，抗-HBe 1.314 PEIU/ml，抗-HBc 196.673 PEIU/ml。HBV DNA定量 2.72×10² IU/ml。

影像学检查：腹部彩色多普勒超声示肝脏弥漫性回声改变；FibroScan示肝脏弹性值6.7 kPa；上腹部平扫 MRI示T₂加权成像上肝脏信号弥漫性增高，考虑炎症可能性大，肝Glisson系统渗出性改变。

同时完善尿、便常规、肾功能、电解质、血糖、血脂、凝血功能、甲状腺功能、其他嗜肝病毒、非嗜肝病毒、自身免疫性肝病抗体谱、铜蓝蛋白、肝癌标志物、心电图、胸部 CT等检查，检查结果均为阴性。

临床诊断：HBeAg阳性CHB。

治疗过程及复查结果：患者规律应用ETV抗病毒治疗48周以上，仍可检测到HBV DNA，但<2000 IU/ml，所以考虑患者出现了低病毒血症的情况(表1)。患者将抗病毒药物调整为TMF治疗12周，HBV DNA<20 IU/ml，实现了病毒学的快速抑制(表2)。患者将抗病毒药物调整为TMF治疗后，HBsAg及HBeAg均显著下降，而且治疗至第20周时实现了HBeAg阴转，治疗至第24周时，HBsAg下降至2403.427 IU/ml(表3)。此时通过与患者充分沟通，且排除了应用PEG-IFN-α的相关禁忌证，遂给予加用PEG-IFN-α-2b联合抗病毒治疗，患者治疗至第32周时，HBsAg下降至0.01 IU/ml，抗-HBs升高至38.11 mIU/ml，此时患者实现了临床治愈，目前该患者仍在规律巩固治疗中(图1)。患者在治疗过程中可出现转氨酶升高、白细胞及中性粒细胞下降等不良反应，但这些不良反应都是可控的(图2)。

二、讨论

CHB是由HBV感染引起的传染性疾病，主要引起肝脏炎症性损害。HBV的持续复制和由此产生的免疫介导性反应是导致肝细胞炎性坏死和肝纤维化的重要因素。抗HBV治疗可减少肝细胞破坏，抑制肝星状细胞，阻止肝纤维化的发生和进展，甚至逆转肝纤维化口。相关指南均指出，治疗CHB患者的主要目的是通过长期抑制HBV复制，减轻肝纤维化，减少和延缓肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌等的发生，从而达到改善患者生活质量、延长生存期的目的。抗病毒治疗是针对 HBV感染病因的根本治疗措施。临床应用的抗病毒药物包括NAs和PEG-IFN-α。一线应用的NAs主要是强效低耐药的ETV和TFV。

TFV等NAs可抑制HBV复制，是治疗CHB的最常用药物，其中TDF 是国内外指南推荐的一线药物，其耐药屏障高，可作为其他NAs耐药的挽救治疗。但TDF在吸收入血后被迅速水解，仅少量药物通过主动转运被肝细胞摄取，故应用剂量较大，血浆TFV浓度较大，易引起肾损伤。2017年，欧洲肝病学会发布的指南建议，对合并有肾脏疾病或存在肾脏疾病高风险的CHB患者，应避免应用TDF。第二代TFV，即TAF和TMF，对TFV分子中的两个阴离子分别采用酯化和磷酰胺化的ProTide技术处理，提升了药物在血浆中的稳定性，减少了用量，降低了肾毒性。TMF相较于TAF，运用了甲基化策略，在酰胺化基团上增加了1个甲基，不仅提升了药物血浆稳定性，也提升了与酰胺基水解酶的亲和力，使药物在肝细胞中的稳定性降低，进入肝细胞后更易释放出游离TFV。因此，TMF可高效抑制 HBV复制提高了长期用药的安全性。

综上所述，TMF能快速抑制病毒复制，且安全性良好，正如该病例所呈现的一样，LLV患者应用TMF能达到一个较好的临床结局。在治疗过程中，可以观察到该患者在应用TME后快速实现了HBeAg的阴转，但是TMF在HBeAg血清学转换方面是否具有优势需要更多的临床研究来验证。对于追求临床治愈的 CHB患者来说，TMF联合PEG-INFα-2b是一个新的可靠选择。另外，该病例的局限性是实现临床治愈的时间较短，抗-HBs水平较低，暂未能实现安全停药。

参考文献：何单霞，马胜利. 艾米替诺福韦联合聚乙二醇干扰素α-2b治疗慢性乙型肝炎低病毒血症1例. 中华肝脏病杂志，2024，32(S1):37-40.