骨质疏松症是一种代谢综合征，表现为骨量减少，骨小梁破坏，易于骨折[1]。人体随着年龄的增长，骨代谢平衡发生变化，骨形成减慢，骨量丢失加快，平衡向着骨破坏的方向发展，当骨量减少到一定程度时，就变成了骨质疏松。骨质疏松症按照发生原因区分可以分为原发性骨质疏松症和继发性骨质疏松症，其中原发性骨质疏松症又包括了老年性骨质疏松症 、绝经后骨质疏松症以及特发性骨质疏松症。绝经后骨质疏松症顾名思义就是绝经导致的骨质疏松症，一般发生在绝经后 10年内。继发性骨质疏松是由于疾病、药物、环境等多方面因素所致的骨质疏松症[2]。社会向着老龄化趋势发展，而骨质疏松症的患病人数也在日益增多。世界卫生组织采取过调查发现全世界已经有近2亿人患有骨质疏松症，这个数据已经不知不觉上升到了所有慢性病的第七位[3]。患有骨质疏松症的患者常常会不自觉地发生骨折，椎体、髋部、桡骨远端这些部位比较常见。其中髋部骨折是最严重的的并发症，据调查发生髋部骨折后如果采取保守治疗1年内致死率达到了30%，而致残率有50%[4]。可见为了预防骨折或防止再次骨折，应该积极治疗骨质疏松症，增加骨质强度。现将目前治疗骨质疏松症常见药物的综述如下。

1 基础药物治疗

钙是人体骨骼组成的主要元素之一。目前的膳食营养调查显示，我国老年人一天平均可以从饮食中获得400mg钙，而营养学每日推荐摄入量为1000mg，所以每日还缺500-600mg钙，需要额外补充，钙补充可以缓解骨量的丢失，改善骨的矿化，但超大剂量补钙有潜在增加心血管疾病和肾结石的风险[5]，应尽量避免。

维生素D常和钙剂联用作为治疗骨质疏松症的基础药物。维生素 D 作为活性维生素D1 ,25(OH)2D3的前体 ,可以经过肝脏和肾脏的作用转化成1 ,25(OH)2D3 。1 ,25(OH)2D3 是一种钙调节素, 对骨代谢具有双向调节作用[6]。有临床调查研究显示，老年人常规服用碳酸钙和维生素D的复合剂（每片含有600mg钙元素和125单位维生素D3），每日一片，即可防止骨丢失，改善人体内维生素D的含量，并且能促进骨形成及抑制骨吸收[7]。

2 骨形成促进剂

2.1甲状旁腺激素（PTH）

PTH用于抗骨质疏松症主要通过其两方面，第一，刺激激活破骨细胞的功能，使骨破坏吸收，增加骨中钙元素释放; 第二，是作用于成骨细胞，让成骨细胞释放骨形成因子，加快骨质积累[8]。而在 PTH 刚开始治疗时，首先促进的是骨的形成，而这种骨形成作用随时间减弱，而促进骨吸收作用不断增强［9］。这就是所谓的“合成代谢窗口期”，这也是短期内PTH可以治疗骨质疏松的原因。大量的研究表明，小剂量间断注射PTH可以增加骨密度，减少骨丢失，减少骨折发生率。Neer 等［10］ 进行了大样本量研究，共收集1637例严重绝经后骨质疏松患者，覆盖了17个国家，随机分两组，对照组为空白对照，治疗组予以PTH(1-34)20μg/d小剂量治疗，在观察德尔19个月内对照组有15% 的患者发生新发椎体骨折，而小剂量治疗组新发椎体骨折发生率为5%，相对风险率降低 65%。王洪复等[11] 对6月龄去卵巢3月后骨质疏松大鼠每日一次注射5-40μg/kg 剂量国产rhPTH（1-34）治疗3个月的结果显示5μg/kg治疗组的各项骨量指标较对照组呈明显增加，治疗作用随注射剂量增加而提高。另外骨病理形态显示rhPTH治疗对卵巢摘除的骨质疏松大鼠骨小梁形态的改变有明显改善作用，5-10μg/kg剂量治疗组的骨量、骨小梁面积和抗骨折能力较OVX对照组明显提高，可见小剂量PTH对骨质疏松症有明显治疗效果。

2.2氟制剂

氟是骨的生长及维持必不可少的微量元素，随着年龄增大，人体氟含量上升，老年人占干重的 0. 05% ～ 0. 1%。氟化物能直接刺激成骨细胞系的增生，增强碱性磷酸酶活性，也可通过骨细胞因子间接促进骨生长，还能对破骨细胞有抑制作用，加快破骨细胞的凋亡[12]。在使用氟制剂时要补充足量的钙和适量的维生素D3。

2.3他汀类

他汀类如何促进骨生成目前认为主要通过两种机制途径。其一，他汀类可以抑制HMG-C0A还原酶，从而使还原产物甲羟戊酸的生成减少，而甲羟戊酸可以让骨形态发生蛋白（BMP-2）基因的启动子受到抑制作用，甲羟戊酸的减少使BMP-2的抑制受到减弱，BMP-2是一种骨细胞转化促进因子，进而促进了骨的生成。其二，甲羟戊酸可能具有细胞效应，不依赖于胆固醇合成途径[13]。Mundy G等[14]对3月龄的切除卵巢雌老鼠服用辛伐他汀（5to50 mg/kg/day）治疗，共35天，结果显示大鼠骨小梁体积较之前增加39%-94%，较安慰剂组增加近两倍。邹继红等[15]对86例2型糖尿病合并骨质疏松的患者进行对照分析研究，结果显示治疗组LC、LDL-C较治疗前及对照组均有明显下降，BMD较治疗前及对照组有显著增加，可见他汀类药物在发挥其积极有效调脂作用的同时，也能使糖尿病患者的骨密度得到提高。他汀类药物对2型糖尿病患者有较好的改善骨质作用，可以用于2型糖尿病患者骨质疏松骨折后的治疗。Du等[16]在去卵巢大鼠的股骨内植入钛金属，然后用辛伐他汀胃灌注治疗28天、84天，结果发现治疗组的大鼠骨与植入物的紧密度增加，新生骨面积增加，骨松质区域的骨密度也增加，可见辛伐他汀可以逆转去卵巢对大鼠的负面影响，可以显著改善骨质疏松大鼠内植体与骨的整合及骨松质的骨愈合。

3 骨吸收抑制剂

骨形成和吸收之间的平衡移动决定了骨质的强度。除了促进骨形成外，抑制骨吸收也是增强骨密度的一种途径。随着年龄增长，骨吸收丢失速度不断增加，目前大多数抗骨质疏松药物都是抑制骨吸收作用的。通过抑制破骨细胞的生成及活性，来减少骨丢失，治疗骨质疏松症。

3.1激活因子阻滞剂

3.11雌激素

绝经后骨质疏松症患者病因主要就是雌激素分泌减少，故雌激素对于绝经后妇女骨质疏松症的预防及治疗有重要作用。雌激素可以抑制骨转换、减少破骨细胞的活性及生成，主要途径有1.对钙调节激素的影响：促进降钙素分泌抑制骨吸收；降低甲状旁腺素对血钙水平反应的起点，减少甲状旁腺素的分泌从而减少骨吸收；增强肝25羟化酶、肾1-a羟化酶活性，提高1，25双羟维生素D水平，促进肠钙吸收。2.调节破骨细胞的细胞因子。3.直接作用于成骨及破骨细胞表面的雌激素受体[17]。宛文杰[18]对60例绝经2年以上的妇女进行临床对照研究，治疗组每日服用诺坤复片1mg，共三个月，结果显示治疗组骨密度较治疗前及对照组明显增加，疼痛缓解率也有显著改善。雌激素对骨的作用和副作用均有剂量依赖关系，所以建议临床使用防止骨量减少所需要的最低雌激素剂量，常用剂量为: 结合雌激素 0. 3～ 0. 6mg/d或17-B雌二醇(17-BE2)1～2 m g /d,皮下注射50μg /d或 1.5 mg /d雌激素，还可使用雌二醇胶剂,均匀涂抹于皮肤,每月用25d,后12d加用孕激素[19].长期使用雌激素会提高乳腺癌、子宫内膜癌、心血管疾病、血栓栓塞性疾病的风险，对于HRT治疗要严格把握适应症，对于那些阴道有萎缩、出现更年期症状或者骨密度较低，高危患骨质疏松症的，只要没有雌孕激素的禁忌，可以考虑在短期内使用HRT，等症状缓解后用其他药物替换。

3.12选择性雌激素受体调节剂 (SERMs)

选择性雌激素受体调节剂是一种人工合成制剂，它的结构及作用类似于雌激素，可以和雌激素形成竞争作用于雌激素受体，从而拮抗雌激素或者产生类似雌激素作用，主要包括三苯乙烯类化合物、苯并噻吩类化合物、奈类化合物、苯并吡喃类化合物以及其他类化合物[20]。第一代SERMs他莫昔芬对可以保护骨组织，但是静脉血栓以及子宫内膜癌的高危因素，所以目前不用他莫昔芬来治疗绝经后骨质疏松。第二代SERMs雷诺昔芬可以降低骨转换率、增加骨量从而治疗骨质疏松症，这代产品并没有增加子宫内膜癌的临床证据。第三代SERMs拉索昔芬，能够更有效地治疗绝经后骨质疏松症，不良反应及并发症比前两代更小[21]。Moffett 等[22] 调查统计了394 名绝经后妇女, 评价了拉索昔芬与钙剂和维生素D对骨密度及骨转换指标的作用 ,拉索昔芬分为0.017 mg/d ,0.05mg/d ,0.15 mg/d和0.5 mg/d 4种剂量。在治疗半年后 ,与钙剂和维生素D组骨与0.15mg/d 和0.5mg/d治疗组相比差异显著(P<0.008);在治疗1 年后 ，所有治疗组都显著表现了保护骨质的作用(P <0.001)。

3.2受体阻滞剂（降钙素）

降钙素是一种由人体甲状腺C细胞分泌出的单链多肽激素，它是由32个氨基酸组成的。降钙素能够快速抑制破骨细胞活性主要靠它直接结合破骨细胞的受体，抑制受体激活破骨细胞，从而减少骨吸收，可以防止骨小梁的断裂，对于高转换型骨质疏松症能够增加骨量，而对于低转换率骨质疏松症则能够抑制骨量减少，维持原先水平，降钙素还能作用于神经中枢特异性受体，升高B内啡肽水平，阻止钙离子进入神经，从而达到镇痛作用，可以作为高转换率型骨质疏松症患者腰背痛的首选治疗药物[17]。国内外多次研究显示每日服用鲑鱼降钙素200单位可以增强骨质强度，减少骨折发生风险，并明显缓解骨痛。Chesnut等[23] 对1255个绝经后骨质疏松症妇女予以随机分成4组，分别每日给予鲑鱼降钙素鼻喷剂100IU、200IU、400IU以及安慰剂治疗，每组都予以钙1000mg，维生素D 400IU基础治疗，共5年，结果显示200IU鲑鱼降钙素组新发腰椎骨折的风险较对照组降低33%，而100IU和400IU鲑鱼降钙素组新发腰椎骨折风险与对照组相比无显著性差异，另外所有治疗组腰椎骨密度都明显增高了1%—1.5%，且200IU和400IU组相对于对照组骨转换率明显降低。菅志飞等[24]将98例老年女性骨质疏松性髋关节骨折患者随机2分组，所有患者均予以全髋置换术，对照组使用维生素D3 1000-2000IU/d，治疗组在此基础上加用200IU鲑鱼降钙素鼻喷剂，结果显示治疗组术后1周与1月的疼痛评分均低于对照组，1月后骨密度治疗组也显著高于对照组，骨折愈合率治疗组为98%，明显高于对照组的86%，髋关节功能优良率治疗组为94%也明显优于对照组的82%。

3.3代谢物抑制剂（双膦酸盐类）

双膦酸盐类药物是近30年发展起来的一种新型抗代谢性骨病的药物。由于双膦酸盐类抑制骨吸收和增加骨量疗效显著，不但能预防及治疗原发性骨质疏松症及制动引起的骨质疏松症、炎性骨病、骨肿瘤等，还能治疗继发性骨质疏松症。双膦酸盐抗骨质疏松的机制是抑制破骨细胞介导的骨吸收，通过以下5条途径来完成：1.破骨细胞前体的分化和募集受到抑制，2.双膦酸盐被破骨细胞吞噬后直接导致细胞凋亡，3.粘附在骨组织羟基磷灰石结晶的表面，降低破骨细胞活性，4.基质传输到破骨细胞的骨吸收信号被其干扰，5.作用于成骨细胞，通过介导来降低破骨细胞活性[25]。目前已用于临床的双膦酸盐类药物有三代产品。第一代是不含氮的双膦酸盐，依替膦酸钠是第一个用于临床的双膦酸盐，但是长期使用会抑制骨矿化，使用时建议间歇性、周期性使用，并联合钙剂，目前临床上已较少使用。第二代双膦酸盐的侧链引入了氨基结构，其抑制骨吸收的作用比第一代要强，而副反应要轻，代表药物为帕米膦酸钠和氯屈膦酸盐。第三代双膦酸盐是具有环杂结构的含氮双膦酸盐。第三代双膦酸盐抑制骨吸收的作用更强，和第一代依替膦酸盐比较效力增加了1000倍以上，不但有双膦酸盐共有的抑制骨吸收作用，还能够在一定程度上促进骨矿化[26]。Silverman等[27]对绝经妇女进行随机临床分析，发现阿仑膦酸和利赛磷酸均能降低绝经后患有骨质疏松症妇女的骨折发生率，而第一年治疗效果利赛磷酸比阿仑膦酸降低骨折发生率的效果要好。双膦酸盐有口服和静脉滴注两种，使用频率也各不相同，这些都紧密影响着患者用药依从性，在对2124例绝经后骨质疏松妇女的研究中显示只有43%的患者能够坚持每日或每周使用1次双膦酸盐类药物超过1年[28]。而药物依从性又与药物的实际疗效密切相关，据调查依从性好的患者比依从性差的患者椎体骨折的相对危险度下降48%[29]。唑来膦酸是目前临床上唯一一种只需每年注射1次的抗骨质疏松药，由于其较长的用药间隔及较轻的不良反应，具有良好的依从性。Black等[30]共研究调查了7765例绝经后妇女，分为唑来膦酸组（3889例）和安慰剂组（3876例），分别在第一年，第二年，第三年静脉注射唑来膦酸5mg或安慰剂，同时予以基础治疗钙剂1000-1500mg/d，维生素D400-1200U/d，结果显示3年后治疗组的椎体骨折风险较安慰剂组下降70%（治疗组为3.3%，安慰剂组为10.9%），与安慰剂组相比，治疗组髋部骨折风险也下降41%（治疗组为1.4%，安慰剂组为2.5%），另外治疗组腰椎骨密度较安慰剂组提高6.7%，股骨颈骨密度提高5.1%，全髋骨密度提高6%。林华等[31]也做了类似临床研究，将91例绝经后骨质疏松患者分为唑来膦酸组和对照组，唑来膦酸组予以静滴唑来膦酸5mg+骨化三醇0.25ug/d，对照组单用骨化三醇0.25ug/d，结果显示12月后治疗组各部分骨密度明显增加，腰椎为5.8%，股骨颈为2.9%，Words区为5.2%，大转子为5.3%，髋部为3.9%，跌倒风险也明显下降。由于双膦酸盐类药物抗骨质疏松作用显著，不良反应较少，越来越被临床关注，而且如唑来膦酸只需一年注射1次，方便简单，也更受患者的青睐，相信以后会有更多的双膦酸盐类药物上市，前景较为广阔。

4 其他新型药物

4.1RANKL信号通路抑制剂（Denosumab）

狄诺塞麦（Denosumab）是一种新型抗骨质疏松药物，已被批准用于临床，是一种RANKL信号通路的抑制剂，属于人源化的单克隆抗体。RANKL（receptor activator of nuclear factor-κB ligand）是肿瘤坏死因子超家属的成员之一，在成骨细胞、T细胞、骨髓基质细胞等都有表达，与RANK结合，可以激活相应调节因子及酶，促进破骨细胞的增殖、分化、活化，从而使骨吸收增加[32]。OPG（osteoprotegerin,骨保护素）是人体内的一种拮抗RANK的物质，可以与RANKL结合，从而抑制RANK的作用，抑制了破骨细胞的激活，导致其凋亡，通过OPG/RANK/RANKL系统的调节使骨形成和吸收达到一个动态平衡。Denosumab对RANKL具有高度的特异性和亲和力，是一种高效的靶向RANKL信号通路抑制剂，它与OPG有相似作用，可与RANK竞争结合RANKL，抑制破骨细胞介导的骨吸收。McClung等[33]研究观察了412例绝经后骨质疏松妇女经denosumab治疗12月后腰椎骨密度增加3.0%-6.7%，全髋骨密度增加1.9%-3.6%。另有一个大样本量（7868例）的临床三期研究显示[34]，每年2次60mg denosumab治疗3年后椎体骨折、髋关节骨折、其他部位骨折的发生率分别降低68%、40%、20%。综上可见denosumabd不但可以增加患者各部位骨密度，还对降低全身骨折发生率具有明显疗效。Denosumab给药间隔长达6个月，依从性较好，而且由于不经肾脏清除代谢，适合因肾功能不全而不能使用唑来膦酸治疗的患者，而且与双膦酸盐比较，其消化道不良反应也较小。目前Denosumab临床上已知的常见不良反应有尿路和上呼吸道感染、四肢疼痛、低钙血症、低磷血症、牙齿脱落、颚骨坏死、皮疹、腹泻、便秘等，在使用时需要临床医生关注。

4.2组织蛋白酶K抑制剂

组织蛋白酶K是一种主要表达于破骨细胞的半胱氨酸蛋白酶[35]。它在骨吸收过程中起重要作用，而不影响骨形成，所以它成了抗骨质疏松的一个重要靶点，组织蛋白酶K抑制剂目前以odanacatib效果最佳，它能抑制破骨细胞的骨吸收作用，但是保留其细胞活性，从而不阻滞破骨细胞和成骨细胞之间的信号通道，抑制骨吸收，但对骨形成影响很小[36]。Cusick等[37]对卵巢切除的恒河猴分3组，予以安慰剂，组织蛋白酶K抑制剂odanacatib（ODN） 6mg/kg和30mg/kg治疗，结果显示治疗组股骨颈最大负荷强度增加了25%和30%，骨密度分别增加了11%和15%。还有一项临床研究中予以患者每周50mg odanacatib治疗，结果2年后治疗组腰椎骨密度增加5.5%，髋部则增加了3.2%[38]。在一项Ⅱ期临床研究中[36],对399名绝经后骨质疏松妇女，分别给予周剂量3mg、10mg、25mg、50mg，12月后结果显示患者骨密度与剂量正相关，50mg组患者骨密度增加最多，而骨吸收的标记物则与剂量呈负相关。

4.3 Wnt信号拮抗剂抑制剂

Wnt 信号依赖的细胞核B-连环蛋白的积聚是成骨细胞分化和骨形成的主要触发点[39]。Dickkopf-1抗体和sclerostin抗体是两种常见的Wnt信号拮抗剂抑制剂。这两种抗体都是通过与LRP5/6作用，来抑制Wnt信号通路。目前这两种抗体都还处于早期研究中。有研究显示[40]，实验小鼠经dickkopf-1抗体治疗三周后小鼠股骨末端的骨密度明显增加。Ominsky等[41]通过对猕猴研究发现，注射sclerostin抗体后猕猴腰椎骨密度增加，而股骨颈、桡骨、胫骨的强度也有所提高。这两种药物在临床应用上的研究正在进一步进行。

4.4 硝酸酯类药物

硝酸脂类药物在临床上主要用于治疗冠心病，但是近期研究发现硝酸酯类药物对于抗骨质疏松也有作用。国外有对400例绝经后妇女的研究[42]，发现硝酸甘油治疗2年后受试者椎体和髋部骨密度增加了约7%，骨特异性碱性磷酸酶增加34.8%。硝酸甘油抗骨质疏松有很好的前景，但是目前临床研究还不足，需要进一步研究。

6 结论

随着社会老龄化的趋势，骨质疏松症越来越成为一种社会问题，人们对骨质疏松症的治疗也越来越重视。而随着对成骨和破骨细胞的分子机制的研究进展，近年来抗骨质疏松症药物有了很大的发展，目前已经有很多新型抗骨质疏松药物已经上市，还有很多新药正在研制过程中。不同药物对抗骨质疏松作用机制不同，副反应也不同，临床上对如何使用药物剂量，合理配伍用药加强抗骨质疏松作用还需进一步探讨，如何减轻副反应也需引起医生关注。另外如何加强患者用药依从性及药物价格也是一个重要问题，以后一些新药的研制方向也将会从这些方面加以改善。

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