创伤性脑外伤由于伤及中枢神经系统，其死亡率和致残率均高，如何救治脑外伤患者历来倍受国内外医学界的高度关注。随着人们对脑外伤发病机制认识水平和临床诊断治疗水平的提高，脑外伤的死亡率已有明显下降。目前临床上对中枢神经系统创伤的患者一般进行旨在去除病因、病变和减少并发症等方面的治疗，但是对于由外伤造成的神经元死亡、神经结构破坏和神经功能障碍尚无有效的治疗方法。因此，根据受伤程度不同，患者伤后会遗留不同程度的神经、精神功能障碍[1]。目前，尽管康复治疗的手段很多，但效果欠满意。原因在于，由于中枢神经组织在结构上的脆弱性和功能上的复杂性，其损伤往往意味着巨大的、不可逆性破坏，因此如何使损伤或病变的中枢神经组织重建，恢复相应的神经功能对创伤性脑外伤的治疗具有重要意义。

肌苷的化学名称是:9B-D-核糖次黄嘌呤或次黄嘌呤核苷，目前有大量研究研究表明，肌苷在促进轴突生长过程中处于关键地位，这种作用可能是通过细胞膜易化扩散进入细胞内，激活胞内的一种蛋白激酶-蛋白激酶N(N-kinase)，调节神经细胞突起的生长。目前认为肌苷在神经系统的保护和修复中起到重要的作用。故其具备了成为开发新的治疗颅脑损伤的有效临床方案的基础，本研究拟建立大鼠一侧脑外伤致偏瘫的动物模型，给予肌苷治疗，通过瘫痪侧上肢的行为学观察证实其恢复，同时通过大脑神经元BDA顺行示踪探索肌苷治疗对于神经元突触再生和功能恢复的影响。

中枢神经损伤导致的运动功能障碍是临床治疗的难点，尤以上肢为甚，目前，尽管康复治疗的手段很多，但效果欠满意。原因在于，由于中枢神经组织在结构上的脆弱性和功能上的复杂性，其损伤往往意味着巨大的、不可逆性破坏，因此如何使损伤或病变的中枢神经组织重建，恢复相应的神经功能对创伤性脑外伤的治疗具有重要意义。目前制约脑外伤后神经功能恢复的两个重要因素是：1、中枢神经系统的自我修复能力有限，2、成年脑内缺乏促进神经再生的微环境，因此，在难以寻找到对神经元细胞有效替代治疗的阶段，寻找到一种可以改善中枢神经再生的微环境，促进神经元轴突再生的治疗方案有重要的社会和经济效应。

肌苷的化学名称是:9B-D-核糖次黄嘌呤或次黄嘌呤核苷;分子式:C10H12N405;分子量:268.23;为白色结晶性粉末，无臭，味微苦，略溶于水，在氯仿或乙醇中不溶，在稀盐酸和氢氧化碱溶液中易溶。研究证实，肌苷可以透过正常及损伤情况下的血脑屏障[2]。目前有大量研究研究表明，肌苷在神经系统的保护和修复中起到重要的作用。Braumann T等人在研究cAMP在细胞培养液中的代谢过程和对神经突起生长的作用时，发现作为cAMP代谢产物之一的肌苷，在高浓度时可促进神经生长因子(Nevre Gorwth Factor，NGF)诱导大鼠嗜铬细胞瘤细胞(Rat Pheochromocytoma，PC12，一种通用的神经细胞模型)突起的生长。单独使用肌苷缺乏这种作用，而在培养液中加入适当浓度的NGF，则肌苷对NGF的神经营养作用有明显的协同效应。Benowizt Li等人发现肌苷可促进体外培养的金鱼和幼鼠视网膜神经节细胞(Retinal Gnaglofn Cell，RGC)轴突的生长，伴有促进轴突再生相关基因如生长相关蛋白(Growth Associated Protien，GAP-3)、E587-Ag、Neuorlin、细胞粘附分子Ll(cell adhesion molecule LI)和Ta-l的表达，而且肌苷在单独使用和低浓度时也有明显作用(ED50=11.4uM)。当使用ADA抑制剂Doexyocofmrycin(DCF)后ADO的促轴突生长作用即消失，说明ADO是通过降解为肌苷发挥作用，同样肌苷的降解产物HX也缺乏促轴突生长作用，说明肌苷在促进轴突生长过程中处于关键地位，而与肌苷分子结构非常相似的鸟普，也具有类似的神经营养作用[3,4]。由于未发现肌苷结合细胞外特异性受体，而核苷载体抑制剂NBTI(Nitrobenzylthioinosine)和潘生丁(Dipyridamole)可以阻断肌苷的作用，因此认为肌苷的这种作用可能是通过细胞膜易化扩散进入细胞内，激活胞内的一种蛋白激酶-蛋白激酶N(N-kinase)，调节神经细胞突起的生长。加入蛋白激酶N的抑制剂6-硫鸟嘌呤(6-Thioguanine)，不影响细胞存活，但可以阻断轴突生长因子-1(Axogenesis Factor-1)的促轴突生长作用，而肌昔则可以竞争性作用于蛋白激酶N，逆转6-硫鸟嘌呤的抑制作用[3,5]。肌苷激活蛋白激酶N可能通过有丝分裂相关蛋白激酶(Motigen Associated Protein Kinase，MAPK)和磷脂酰肌醇-3激酶(Phosphoinositide-3 Kinnase，PI3K)两条途径:当MAPK的抑制剂PD098059或PI3K的抑制剂LY294002分别作用于培养的PC12细胞时，可抑制肌苷(100uM)刺激突起生长活性的50%，而对轴突生长因子-1的作用无影响，如果联合使用PDO98O59和LY294002则可100%抑制肌昔活性，因此MAPK和PI3K两条途径在肌苷促进突起生长中也发挥着重要的作用[4]。肌苷除了影响蛋白激酶N外，还可能通过其它途径来影响神经元轴突的生长，如它可经多种酶催化生成cAMP，cAMP作为第二信使可以参与神经突起的生长，也可以抑制许多抑制性因子，如激动Gi蛋白的髓鞘相关糖蛋白(Myelin-Associated Glycoportein)等，从而促进细胞突起的生长[6]。但是这种cAMP机制，至少在视神经节细胞中是不存在的。

有研究表明肌苷能促进体外培养的鸡胚交感神经元分化，而且调节许多生化反应，如促进亮氨酸进入神经元参与有关蛋白的合成，调节交感神经元神经递质-儿茶酚胺的合成和释放，增强交感神经元的肾上腺素能特性等。同样认为肌苷是进入细胞内发挥作用[7]。Litsky ML等使用NADH脱氢酶抑制剂鱼藤酮抑制呼吸链，对培养的鼠胚脊髓细胞进行损伤，当给予肌昔后发现明显提高神经元的存活率和正常形态细胞比例，并表现出浓度依赖性。同时作者提出，由于神经元中缺乏PNP，故肌苷不能通过PNP途径对它们进行保护，因此这种保护作用是通过含有该酶的胶质细胞来实现的;他们还认为胶质细胞可以降解肌苷形成尿酸，而尿酸可以保护神经元防止缺氧损伤;胶质细胞还可以通过清除毒性物质(如兴奋性氨基酸)和释放营养性因子如胶质细胞源性神经营养因子(Glial Cell Line-Derived Neurortophic Factor)等途径保护神经细胞[10-11]。肌苷对硫酸锌诱导的体外培养PC12细胞的损伤可以增加细胞存活率，维持细胞正常形态，具有直接的保护作用[12]。因为PC12细胞不含PNP，因此这种保护作用被认为也是通过PNP以外的途径实现的，可能的机制包括肌苷抑制核蛋白聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(Poly（ADP-ribose)Polymerase)从而减少受损细胞内ATP的消耗，防止能量耗竭，同时核蛋白聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的活性被肌苷抑制后还可阻止一氧化氮合酶的作用过程，减少NO合成，结果使过亚硝酸盐生成减少，保护细胞的膜性结构;或者肌营直接进入细胞内部，激活蛋白激酶N，蛋白激酶N触发轴突生长及再生的相关基因表达，而且还可激活PI-3K/ArK或MEE/Erk通路，从而升高细胞内Bcl-2水平，而Bcl-2可抑制细胞凋亡，阻止细胞的坏死过程。

本研究发现实验组大鼠经过肌苷治疗后，上肢的功能出现了明显的恢复，尤其以抓取试验和肢体不对称试验为代表的上肢精细功能的恢复，这说明肌苷可能成为一种治疗脑外伤后肢体功能障碍的治疗药物，我们通过BDA神经顺行示踪发现在损伤皮层周围残存的神经元会发出突触再生改善患者的肢体功能障碍，说明其主要是通过改善神经再生的内环境，使残存神经元突触与下级神经元发生联系而恢复患者上肢功能的。

综上所述，肌苷可能成为治疗脑外伤的一种前体药物，对于恢复肢体功能障碍，尤其是上肢功能障碍有明确的临床意义。