摘要：慢性疼痛是一种常见的临床病症，其发病机制复杂，传统治疗手段疗效有限且副作用显著。近年来，肠道菌群-脑轴作为连接肠道与中枢神经系统的重要调控网络，被证实参与慢性疼痛的发生与发展过程。本文系统梳理肠道菌群-脑轴调控慢性疼痛的关键信号通路，包括神经通路、免疫通路及代谢通路，探讨各通路的作用机制及相互关联，并总结相关研究进展与临床应用前景，为慢性疼痛的精准治疗提供新的理论依据与研究方向。

关键词：肠道菌群-脑轴；慢性疼痛；信号通路；神经调控；免疫代谢

一、引言

慢性疼痛持续时间超过3个月，伴随神经系统可塑性改变，严重影响患者生活质量，给社会医疗体系带来沉重负担。目前，慢性疼痛的治疗以阿片类药物、非甾体抗炎药等为主，但长期使用易产生耐药性、成瘾性及胃肠道损伤等不良反应，因此亟需挖掘新的治疗靶点与干预策略。肠道菌群作为人体内最大的微生物群落，参与营养物质代谢、免疫功能调节及神经系统发育等多种生理过程。肠道菌群-脑轴通过神经、免疫、代谢等多种途径实现肠道与中枢神经系统的双向通讯，其功能紊乱与多种神经系统疾病密切相关。近年来研究发现，肠道菌群-脑轴异常激活在慢性疼痛的发生发展中扮演重要角色，通过调控相关信号通路可显著影响疼痛敏感性。本文将重点阐述肠道菌群-脑轴调控慢性疼痛的关键信号通路，为慢性疼痛的机制研究与临床治疗提供新思路。

二、肠道菌群-脑轴的构成与通讯方式

肠道菌群-脑轴是由肠道菌群、肠道黏膜屏障、肠神经系统、中枢神经系统及连接它们的神经、免疫、代谢通路共同构成的复杂调控网络。其通讯方式主要包括三种：一是神经通路，通过迷走神经、交感神经等直接连接肠道与中枢，肠道菌群代谢产物可刺激肠黏膜神经末梢，将信号传递至中枢神经系统；二是免疫通路，肠道菌群失衡可破坏肠道黏膜屏障完整性，导致肠道免疫细胞激活并释放炎症因子，炎症因子通过血液循环进入中枢，调控中枢免疫微环境与神经功能；三是代谢通路，肠道菌群可将食物成分转化为短链脂肪酸、色氨酸代谢产物、胆汁酸等多种生物活性物质，这些代谢产物通过血液循环到达中枢，参与神经系统的生理与病理调控。上述通讯方式相互协同，共同维持肠道与中枢神经系统的稳态，其功能异常则可能诱发包括慢性疼痛在内的多种疾病。

三、肠道菌群-脑轴调控慢性疼痛的关键信号通路

（一）神经信号通路

迷走神经通路是肠道菌群-脑轴调控慢性疼痛的重要神经通路之一。肠道菌群代谢产生的短链脂肪酸（如丁酸、乙酸）可与肠黏膜上皮细胞表面的G蛋白偶联受体（GPR41、GPR43）结合，激活肠黏膜固有层的肠嗜铬细胞释放5-羟色胺（5-HT），5-HT进一步刺激肠黏膜神经末梢，通过迷走神经将信号传递至中枢神经系统的孤束核，进而调控中脑导水管周围灰质、丘脑等疼痛相关中枢核团的功能，影响疼痛感知。研究发现，给慢性疼痛模型小鼠补充产短链脂肪酸的益生菌，可通过激活迷走神经通路显著降低小鼠的疼痛敏感性，而切断迷走神经后，该镇痛效应消失，证实迷走神经通路在肠道菌群调控慢性疼痛中的关键作用。

此外，交感神经通路也参与肠道菌群-脑轴对慢性疼痛的调控。肠道菌群失衡可导致肠道黏膜炎症，炎症信号通过交感神经传入中枢，激活中枢交感神经中枢，进而通过交感神经传出纤维调控肠道菌群组成与肠道黏膜屏障功能，形成恶性循环。同时，交感神经激活可释放去甲肾上腺素，作用于免疫细胞表面的肾上腺素能受体，促进炎症因子释放，加重神经炎症与疼痛敏感性。

（二）免疫信号通路

核因子-κB（NF-κB）信号通路是肠道菌群-脑轴调控慢性疼痛的核心免疫通路。肠道菌群失衡可破坏肠道黏膜屏障的完整性，导致脂多糖（LPS）等菌群相关分子进入血液循环。LPS与免疫细胞表面的 Toll 样受体4（TLR4）结合，激活NF-κB信号通路，促进肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β）等促炎因子的转录与释放。这些促炎因子通过血脑屏障进入中枢神经系统，激活小胶质细胞与星形胶质细胞，引发中枢神经炎症。激活的小胶质细胞可进一步释放促炎因子，增强神经元的兴奋性，降低疼痛阈值，诱发慢性疼痛。研究证实，慢性疼痛患者外周血及脑脊液中LPS、TNF-α、IL-6等水平显著升高，而使用NF-κB抑制剂或TLR4拮抗剂可有效缓解慢性疼痛症状，同时改善肠道菌群失衡状态。

JAK-STAT信号通路也参与肠道菌群-脑轴介导的慢性疼痛调控。肠道菌群失衡诱发的炎症因子可与免疫细胞及神经细胞表面的细胞因子受体结合，激活JAK激酶，进而磷酸化STAT蛋白，磷酸化的STAT进入细胞核内调控下游炎症相关基因的表达，加重神经炎症与疼痛敏感性。此外，JAK-STAT信号通路还可与NF-κB信号通路相互作用，协同调控慢性疼痛的发生发展。

（三）代谢信号通路

短链脂肪酸介导的信号通路是肠道菌群-脑轴调控慢性疼痛的重要代谢通路。肠道菌群发酵膳食纤维产生的短链脂肪酸不仅可通过迷走神经通路调控疼痛感知，还可直接作用于中枢神经系统的神经元与胶质细胞。短链脂肪酸可通过血脑屏障，与中枢神经细胞表面的GPR41、GPR43结合，调控细胞内钙离子浓度与环磷酸腺苷（cAMP）水平，进而影响神经元的兴奋性与神经递质释放。同时，短链脂肪酸可抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性，促进疼痛相关基因的表观遗传调控，改善神经炎症与疼痛敏感性。研究发现，慢性疼痛模型小鼠肠道内短链脂肪酸含量显著降低，补充短链脂肪酸可通过调控HDAC-GPR信号通路显著缓解疼痛症状。

色氨酸-犬尿氨酸代谢通路也是肠道菌群-脑轴调控慢性疼痛的关键代谢通路。肠道菌群可参与色氨酸的代谢过程，将其转化为犬尿氨酸、5-羟色胺等代谢产物。色氨酸经犬尿氨酸通路代谢产生的犬尿氨酸、喹啉酸等产物可通过血脑屏障进入中枢神经系统，激活中枢的犬尿氨酸受体，调控谷氨酸能神经传递，增强神经元的兴奋性，诱发慢性疼痛。同时，5-羟色胺作为重要的神经递质，其含量变化可直接影响疼痛感知与情绪调节。肠道菌群失衡可导致色氨酸代谢紊乱，犬尿氨酸通路异常激活，中枢5-羟色胺含量降低，进而加重慢性疼痛与焦虑、抑郁等情绪障碍。

四、研究进展与临床应用前景

近年来，关于肠道菌群-脑轴调控慢性疼痛的研究取得了诸多进展。多项临床研究发现，慢性疼痛患者存在显著的肠道菌群失衡，表现为有益菌（如双歧杆菌、乳酸菌）数量减少，有害菌（如大肠杆菌、变形杆菌）数量增加。通过调控肠道菌群组成，如补充益生菌、益生元、粪菌移植等，可显著改善慢性疼痛患者的疼痛症状与生活质量。动物实验研究也证实，益生菌可通过调控NF-κB、短链脂肪酸介导的信号通路，改善肠道黏膜屏障功能与中枢神经炎症，发挥镇痛效应。

基于肠道菌群-脑轴的慢性疼痛治疗策略具有广阔的临床应用前景。益生菌、益生元作为安全有效的肠道菌群调节剂，已在多种慢性疾病的治疗中得到应用，其在慢性疼痛治疗中的临床价值正逐渐被证实。此外，针对肠道菌群-脑轴关键信号通路的靶向药物研发也成为研究热点，如TLR4拮抗剂、NF-κB抑制剂、短链脂肪酸类似物等，有望为慢性疼痛的精准治疗提供新的药物选择。同时，粪菌移植作为一种直接调控肠道菌群组成的治疗手段，也在慢性疼痛的治疗中展现出潜在的应用价值。

然而，目前相关研究仍存在诸多不足。首先，肠道菌群-脑轴调控慢性疼痛的具体分子机制尚未完全阐明，各信号通路之间的相互作用网络仍需进一步探索；其次，临床研究样本量较小，缺乏长期随访数据，肠道菌群调节剂的治疗剂量、疗程及适用人群尚未明确；最后，肠道菌群组成具有显著的个体差异，如何实现个性化的肠道菌群调控治疗仍是亟待解决的问题。

五、结论与展望

肠道菌群-脑轴通过神经、免疫、代谢等多种信号通路参与慢性疼痛的发生发展过程，其功能紊乱是慢性疼痛的重要诱因之一。迷走神经通路、NF-κB信号通路、短链脂肪酸介导的信号通路等是肠道菌群-脑轴调控慢性疼痛的关键通路，通过调控这些通路可有效改善慢性疼痛症状。基于肠道菌群-脑轴的治疗策略，如益生菌补充、靶向信号通路药物研发等，为慢性疼痛的治疗提供了新的思路与方向。未来，需进一步深入研究肠道菌群-脑轴调控慢性疼痛的分子机制，明确各信号通路之间的协同作用网络，开展大样本、长期的临床研究，优化肠道菌群调控方案，实现慢性疼痛的个性化精准治疗，为慢性疼痛患者带来新的福音。