糖尿病合并心血管疾病的降糖药物优选策略

随着全球糖尿病患病率的持续攀升，糖尿病合并心血管疾病（CVD）已成为威胁人类健康的重大公共卫生问题。糖尿病患者发生CVD的风险较非糖尿病患者高2-4倍，且CVD是糖尿病患者的首要死亡原因，占比超过50%。在临床诊疗中，降糖治疗的目标不仅是控制血糖，更需兼顾心血管风险的降低，实现“血糖管理+心血管保护”的双重目标。因此，科学优选降糖药物对改善糖尿病合并CVD患者的预后至关重要。本文结合国内外最新临床指南、循证医学证据，系统阐述糖尿病合并CVD患者的降糖药物优选原则、各类药物的心血管获益特点及特殊场景下的应用策略，为临床实践提供参考。

一、糖尿病合并心血管疾病的降糖治疗核心目标

糖尿病合并CVD患者的降糖治疗需遵循“个体化、安全性、心血管获益优先”的原则，核心目标包括三个层面：一是有效控制血糖，将糖化血红蛋白（HbA₁c）控制在合理范围，减少微血管并发症，同时避免低血糖发生，因低血糖可诱发心肌缺血、心律失常甚至猝死，对心血管高危人群危害极大；二是积极干预心血管危险因素，如高血压、血脂异常、肥胖等，通过综合管理降低心血管事件复发风险；三是优先选用具有明确心血管保护证据的降糖药物，延缓动脉粥样硬化进展，降低心肌梗死、脑卒中、心血管死亡等硬终点事件发生率。

根据《中国2型糖尿病防治指南（2022年版）》及《美国糖尿病协会（ADA）糖尿病医学诊疗标准（2024年）》，糖尿病合并CVD患者的HbA₁c目标可个体化设定：一般患者控制在7.0%以下；对于老年、合并严重CVD、预期寿命较短的患者，可适当放宽至7.5%-8.0%，重点避免低血糖。同时，需严格控制空腹血糖（4.4-7.0 mmol/L）及餐后2小时血糖（<10.0 mmol/L），维持血糖波动在合理范围，减少血糖波动对血管内皮的损伤。

二、具有心血管保护证据的降糖药物分类及特点

近年来，大量循证医学研究证实，部分降糖药物除降糖作用外，还具有独立于降糖之外的心血管保护作用，这类药物已成为糖尿病合并CVD患者的优选。目前，具有明确心血管保护证据的药物主要集中在钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）和胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）两大类，部分二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）也表现出心血管安全性。

（一）钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）

SGLT2i通过抑制肾脏近曲小管对葡萄糖的重吸收，促进尿糖排泄发挥降糖作用，其降糖效果不依赖胰岛素功能，且不易发生低血糖。更重要的是，SGLT2i具有显著的心血管及肾脏保护获益，是糖尿病合并CVD患者的一线优选药物。

1. 心血管获益证据：多项大型随机对照试验（RCT）证实了SGLT2i的心血管保护价值。EMPA-REG OUTCOME研究显示，恩格列净可使2型糖尿病（T2DM）合并CVD患者的主要不良心血管事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中）风险降低14%，心血管死亡风险降低38%，心力衰竭住院风险降低35%；CANVAS Program研究表明，卡格列净可使MACE风险降低14%，心力衰竭住院风险降低33%；DECLARE-TIMI 58研究发现，达格列净可使心力衰竭住院或心血管死亡复合终点风险降低17%，且对伴有或不伴有CVD的T2DM患者均有效；VERTIS CV研究则证实，艾托格列净可使MACE风险降低13%，心力衰竭住院风险降低34%。此外，SGLT2i还可降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者的下肢动脉病变、心肌重构风险，改善血管内皮功能。

2. 适用人群与优势：SGLT2i适用于T2DM合并CVD（包括ASCVD、心力衰竭、心房颤动）、慢性肾脏病（CKD）的患者，尤其对合并心力衰竭的患者获益更为显著。其优势在于：不仅降低MACE风险，还能减少心力衰竭住院率，延缓肾功能恶化，同时具有减重、降压、改善血脂谱（降低甘油三酯、升高高密度脂蛋白胆固醇）的额外获益，契合糖尿病合并CVD患者的综合管理需求。

3. 安全性与注意事项：SGLT2i的常见不良反应包括泌尿生殖系统感染、脱水、酮症酸中毒（DKA）、骨折风险（卡格列净）、截肢风险（卡格列净，罕见）等。在临床应用中，需注意监测肾功能、电解质，避免在脱水状态下使用；对有DKA病史、严重肝肾功能不全、妊娠及哺乳期女性禁用。对于老年患者，需评估肾功能及脱水风险，适当调整剂量。

（二）胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）

GLP-1RA通过模拟天然GLP-1的作用，促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，延缓胃排空，增加饱腹感，从而实现降糖、减重效果。该类药物同样具有明确的心血管保护证据，是糖尿病合并CVD患者的重要优选药物。

1. 心血管获益证据：一系列RCT研究验证了GLP-1RA的心血管安全性及获益。LEADER研究显示，利拉鲁肽可使T2DM合并CVD患者的MACE风险降低13%，心血管死亡风险降低22%，全因死亡风险降低15%；SUSTAIN 6研究表明，司美格鲁肽可使MACE风险降低26%，非致死性脑卒中风险降低39%；EXSCEL研究发现，艾塞那肽周制剂可使MACE风险降低14%，且对亚洲人群同样有效；REWIND研究证实，度拉糖肽可使T2DM患者（无论是否合并CVD）的MACE风险降低12%，其中对无CVD病史的患者可实现一级预防获益；SELECT研究则显示，司美格鲁肽可使ASCVD患者（无糖尿病但存在血糖异常风险）的MACE风险降低21%，拓展了其应用场景。此外，GLP-1RA还可降低颈动脉内膜中层厚度，抑制动脉粥样硬化斑块进展，减少心房颤动发作风险。

2. 适用人群与优势：GLP-1RA适用于T2DM合并ASCVD、心力衰竭高风险、肥胖或超重的患者，尤其对合并脑卒中、外周动脉疾病的患者获益显著。其优势在于：心血管保护覆盖范围广，可降低MACE、脑卒中风险，同时减重效果显著（司美格鲁肽、利拉鲁肽减重效果突出），对血压、血脂也有一定改善作用，适合合并多重代谢危险因素的患者。此外，GLP-1RA低血糖风险极低，安全性良好。

3. 安全性与注意事项：GLP-1RA的常见不良反应为胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻、腹胀等，多在治疗初期出现，随治疗进展可逐渐耐受。少数患者可能出现胰腺炎、胆囊疾病、甲状腺髓样癌风险（家族史患者禁用）。临床应用中，需从小剂量起始，逐渐滴定剂量以减轻胃肠道反应；对有胰腺炎病史、甲状腺髓样癌家族史、严重肝肾功能不全、妊娠及哺乳期女性禁用。对于合并心力衰竭的患者，需注意部分GLP-1RA（如利拉鲁肽）的心力衰竭获益证据主要来自ASCVD人群，对射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）患者的获益需结合SGLT2i综合考量。

（三）二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）

DPP-4i通过抑制DPP-4酶，延长体内自身GLP-1的半衰期，发挥降糖作用，降糖效果温和，低血糖风险极低。目前，多数DPP-4i被证实具有心血管安全性，但缺乏明确的心血管保护获益（除沙格列汀外）。

1. 心血管安全性证据：SAVOR-TIMI 53研究显示，沙格列汀不增加MACE风险，且可使心力衰竭住院风险升高（需警惕心力衰竭患者使用）；EXAMINE研究证实，阿格列汀不增加MACE风险；TECOS研究表明，西格列汀不增加MACE风险，且对心血管结局中性；CARMELINA研究显示，利格列汀在T2DM合并CKD或CVD患者中不增加MACE风险，具有良好的心血管及肾脏安全性。

2. 适用人群与局限性：DPP-4i适用于T2DM患者，尤其适合血糖控制不佳、低血糖风险敏感、无法耐受SGLT2i或GLP-1RA胃肠道反应的患者。但其局限性在于：无明确的心血管保护获益，仅能作为心血管安全性可控的选择，不能替代SGLT2i或GLP-1RA用于需要心血管保护的患者。此外，部分药物（沙格列汀、阿格列汀）可能增加心力衰竭住院风险，合并心力衰竭的患者需慎用。

（四）传统降糖药物的心血管安全性评估

1. 双胍类：二甲双胍作为T2DM治疗的一线药物，具有降糖、减重、改善胰岛素抵抗的作用。UKPDS研究显示，二甲双胍可降低T2DM患者的ASCVD风险，对合并CVD的患者具有良好的安全性。但二甲双胍无明确的心血管硬终点获益证据，且在严重肾功能不全、心力衰竭急性发作、代谢性酸中毒患者中禁用，限制了其在部分重症患者中的应用。

2. 磺脲类：磺脲类药物通过刺激胰岛素分泌降糖，降糖效果强，但低血糖风险高，且可能增加体重。多项研究表明，磺脲类药物可能增加CVD风险（如心肌梗死、心血管死亡），尤其是第一代磺脲类（如氯磺丙脲）。第二代磺脲类（如格列齐特、格列美脲）的心血管安全性相对较好，但仍需严格控制剂量，避免低血糖。对于糖尿病合并CVD的患者，磺脲类药物仅作为二线或三线选择，需与具有心血管保护作用的药物联合使用，且优先选用低血糖风险较低的制剂。

3. 胰岛素：胰岛素是控制血糖的强效药物，适用于1型糖尿病、T2DM后期胰岛素分泌不足或血糖控制不佳的患者。但胰岛素治疗易导致体重增加、低血糖，且部分研究提示，胰岛素可能增加CVD风险（与体重增加、低血糖相关）。对于糖尿病合并CVD的患者，胰岛素需在充分使用SGLT2i/GLP-1RA的基础上，根据血糖情况联合使用，优先选用基础胰岛素（如甘精胰岛素、地特胰岛素），从小剂量起始，逐步调整，严格监测血糖，减少低血糖发生。

三、糖尿病合并心血管疾病的降糖药物优选原则

（一）分层优选原则

1. 明确合并CVD类型：对于合并ASCVD（心肌梗死、脑卒中、外周动脉疾病）的T2DM患者，优先选用SGLT2i或GLP-1RA，两类药物均可降低MACE风险；若合并心力衰竭（尤其是HFrEF），优先选用SGLT2i，其心力衰竭获益更为显著；若合并心房颤动，SGLT2i可降低房颤复发风险，GLP-1RA也可减少房颤相关终点事件，可根据患者体重、胃肠道耐受情况选择。

2. 结合肾功能状态：糖尿病合并CVD患者常伴随CKD，需根据估算肾小球滤过率（eGFR）调整药物。SGLT2i中，达格列净、恩格列净可用于eGFR≥45 mL·min⁻¹·1.73m⁻²的患者，eGFR 30-44 mL·min⁻¹时需减量使用，eGFR<30 mL·min⁻¹时禁用；GLP-1RA对肾功能影响较小，利拉鲁肽、司美格鲁肽可用于eGFR≥30 mL·min⁻¹的患者，eGFR<30 mL·min⁻¹时需慎用。若患者eGFR<30 mL·min⁻¹，可选用胰岛素或低血糖风险较低的磺脲类药物（如格列齐特），同时严格监测肾功能。

3. 考虑代谢特征：对于肥胖或超重的患者，优先选用SGLT2i或GLP-1RA，两者均具有减重效果，其中司美格鲁肽、利拉鲁肽减重作用更显著；对于体重正常或偏瘦的患者，可选用GLP-1RA（部分制剂减重效果温和）或DPP-4i，避免使用可能增加体重的磺脲类、胰岛素。

（二）联合用药策略

若单一使用SGLT2i或GLP-1RA血糖控制不佳，可采取联合用药：1. 同类药物不推荐联合使用；2. SGLT2i与GLP-1RA联合：两者机制互补，可协同降糖、减重，且心血管保护作用可能叠加，适用于血糖控制不佳、合并多重心血管危险因素的患者；3. SGLT2i/GLP-1RA与二甲双胍联合：二甲双胍可增强降糖效果，且不增加体重，是基础联合方案；4. 若联合后血糖仍不达标，可谨慎联合DPP-4i（低血糖风险低）或胰岛素（基础胰岛素优先），避免联合磺脲类药物（增加低血糖风险）。

需注意，联合用药时需评估药物相互作用及不良反应叠加风险，如SGLT2i与胰岛素联合可能增加DKA风险，需减少胰岛素剂量并监测血糖。

（三）特殊人群调整原则

1. 老年患者（≥65岁）：老年患者多合并多器官功能减退、多重用药，优先选用低血糖风险低、心血管安全性好的药物，如GLP-1RA、SGLT2i（需评估肾功能及脱水风险）、DPP-4i。HbA₁c目标可适当放宽至7.5%-8.0%，避免低血糖诱发心血管事件。

2. 妊娠期糖尿病合并CVD：妊娠期需严格控制血糖，优先选用胰岛素（人胰岛素、胰岛素类似物），SGLT2i、GLP-1RA、磺脲类药物因安全性证据不足，妊娠期禁用。同时，需联合心血管科医生制定综合管理方案，控制血压、血脂，降低母婴风险。

3. 1型糖尿病合并CVD：1型糖尿病患者需依赖胰岛素治疗，可联合SGLT2i（需警惕DKA风险），研究显示SGLT2i可减少1型糖尿病患者的胰岛素用量、减重，且可能具有心血管保护作用。但需严格监测血糖、酮体，从小剂量起始。

四、临床实践中的常见误区与规避策略

（一）误区一：过度追求降糖效果，忽视心血管风险

部分临床医生及患者仅关注HbA₁c达标，盲目选用降糖效果强但心血管风险较高的药物（如磺脲类、大剂量胰岛素），导致低血糖、体重增加，反而升高心血管事件风险。规避策略：以“心血管保护优先”为核心，优先选用SGLT2i/GLP-1RA，HbA₁c目标个体化，避免为追求达标而增加低血糖风险。

（二）误区二：认为SGLT2i/GLP-1RA价格较高，拒绝使用

部分患者因药物费用问题拒绝使用SGLT2i/GLP-1RA，转而使用传统药物。规避策略：需向患者及家属说明，SGLT2i/GLP-1RA虽短期费用较高，但可降低心力衰竭住院、心肌梗死、脑卒中及肾功能衰竭等严重并发症的发生率，长期可减少医疗支出，且目前部分制剂已纳入医保，可减轻经济负担。

（三）误区三：合并心力衰竭的患者仍首选胰岛素或磺脲类

部分医生对SGLT2i的心力衰竭获益认识不足，对合并心力衰竭的糖尿病患者仍首选胰岛素或磺脲类药物，导致心力衰竭加重。规避策略：根据指南推荐，糖尿病合并心力衰竭（无论射血分数情况）的患者，优先选用SGLT2i，可显著降低心力衰竭住院及心血管死亡风险，胰岛素仅作为血糖控制不佳时的联合用药。

（四）误区四：忽视药物不良反应的监测与管理

使用SGLT2i时未监测肾功能、电解质，导致脱水、DKA；使用GLP-1RA时未滴定剂量，导致严重胃肠道反应。规避策略：用药前评估患者基础疾病（肾功能、肝功能、胃肠道疾病），用药后定期监测相关指标，从小剂量起始，及时调整剂量，告知患者不良反应的识别与处理方法。

五、总结与展望

糖尿病合并心血管疾病的降糖治疗已进入“心血管保护导向”的新时代，SGLT2i和GLP-1RA凭借明确的心血管获益证据，成为临床优选药物。在实践中，需结合患者的CVD类型、肾功能状态、代谢特征及合并症，遵循“分层优选、联合用药、个体化调整”的原则，制定科学的降糖方案，同时兼顾血压、血脂、体重等多重危险因素的综合管理，实现降低血糖与心血管风险的双重目标。

未来，随着更多循证医学研究的开展，有望进一步明确SGLT2i/GLP-1RA的心血管保护机制、长期获益及在特殊人群（如1型糖尿病、妊娠期糖尿病）中的应用价值。同时，新型降糖药物的研发（如SGLT1/2双抑制剂、GLP-1/GIP双受体激动剂）将为糖尿病合并CVD患者提供更多治疗选择。临床医生需持续更新知识，紧跟指南进展，优化诊疗策略，改善患者预后。