你了解CAR-T吗？——一场属于免疫细胞的"精准抗癌战"

作者：魏蓉

2012年，年仅7岁的美国女孩艾米丽在急性淋巴细胞白血病（ALL）两次复发后命悬一线。她的父母在医生建议下，了解到一种名为CAR-T19的全新疗法——它会对患者自身的T细胞进行基因工程改造，让这些免疫细胞重新获得猎杀肿瘤细胞的能力。艾米丽由此成为世界上第一个接受CAR-T实验性疗法的儿童。

治疗并非一帆风顺。细胞回输后，艾米丽迅速高烧、血压骤降、重度昏迷，靠呼吸机熬过了惊险的两周。医生发现她体内白细胞介素6（IL-6）急剧升高，说明免疫系统正在"自相残杀"。于是医生使用一种免疫抑制药物，几小时内艾米丽便转危为安。第二天她醒来时，刚好迎来7岁生日；随后的检测显示，她体内的癌细胞已完全消失。至今，艾米丽仍未复发。这个奇迹，让CAR-T走进了全世界的视野。

一、CAR-T到底是什么？

要理解CAR-T，得先认识两位"主角"：T细胞和CAR。

T细胞是我们免疫家族里的"头号杀手"，能够精准分辨外来感染源和癌细胞并直接将其清除，而且"杀敌"时懂得及时收手，具备调节和抑制免疫的能力。相比之下，巨噬细胞有时会"认错人"，误伤正常组织。但T细胞也有短板：它的TCR受体需要抗原提呈细胞当"侦察兵"帮忙，才能识别敌人，否则就可能"误杀"。

于是科学家设计了一个名为CAR（嵌合抗原受体）的"装备"：它融合了B细胞受体（BCR）能独立识别抗原、以及T细胞受体（TCR）能直接杀伤目标的特点，无需任何"外援"就能锁定目标、精准清除。把CAR"装"到T细胞身上，就诞生了CAR-T细胞——给普通"小战士"装上了GPS导航和激活按钮，让它升级为无往不胜的"超级战士"。

二、CAR-T如何治疗？

CAR-T疗法通过基因修饰技术，把带有特异性抗原识别结构域和T细胞激活信号的遗传物质转入T细胞。具体分几步：先从患者血液中分离出T淋巴细胞，体外为其"安装装备"并扩增，再回输体内。回到体内的CAR-T会"擦亮双眼"、一针见血识别肿瘤，激活细胞毒性T细胞释放穿孔素和颗粒酶B，同时分泌细胞因子招募更多免疫细胞并肩作战；更重要的是，它还是个"记仇君"——会形成记忆性T细胞，提供长效的抗肿瘤保护。

三、一路走来：CAR-T的发展史

从1960年发现T/B细胞、1989年CAR-T概念首次提出，到2012年艾米丽案例、2013年登上《Science》年度十大突破之首，再到2017年全球首个CAR-T产品获批上市，CAR-T走过了从"迷茫期"到"爆发期"的历程。目前全球已有数百项相关临床试验，研究靶点集中在CD19、CD20、BCMA、CD22等。

四、它能治哪些病？

已上市产品如靶向CD19的CAR-T，主要用于25岁以下复发难治前体B细胞ALL、复发难治弥漫性大B细胞淋巴瘤等血液肿瘤。临床研究还覆盖了多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病等非霍奇金淋巴瘤。在实体瘤领域（如胶质母细胞瘤、肝癌、胰腺癌、结直肠癌等），CAR-T也开展了较多探索，初步可见疗效，但整体效果仍逊于血液肿瘤。

五、疗效与风险并存

在血液肿瘤中，CAR-T表现亮眼：复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）缓解率可高达83%，多发性骨髓瘤超90%，复发难治ALL可达80%以上；不过慢性淋巴细胞白血病缓解率不足30%。而在实体瘤中，完全缓解比例仍偏少，"好事多磨"。

"是药三分毒"，CAR-T也不例外。最常见的不良反应包括细胞因子释放综合征（CRS，即"细胞因子风暴"）、神经毒性、脱靶效应等。CRS源于CAR-T大量扩增并释放细胞因子，可累及发热、低血压、呼吸困难等多系统，既是副作用也是疗效体现，需密切观察、及时应对。脱靶效应则因为CAR-T靶向性太强，有时分不清表达相同抗原的肿瘤细胞和正常细胞，因此靶点选取必须更严格。

CAR-T为我们带来可观疗效的同时，也伴随个体化差异较大的毒副反应。即便出现相应症状也不必过度恐慌——及时就医、配合治疗，定能战胜疾病。当然，疾病重在预防，无病无痛才是最好。