精准唤醒免疫记忆：mRNA肺癌疫苗联合治疗的突破性探索与启示

在肺癌免疫治疗领域，PD-1抑制剂单药疗效有限、易耐药的问题长期制约临床获益，仅13%-17%的晚期患者能从中获得持续缓解。2025年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布的LuCa-MERIT-1研究数据，首次系统性验证了mRNA肺癌疫苗BNT116联合PD-1抑制剂的协同疗效，为突破免疫治疗瓶颈提供了全新思路，其研究设计与结果对肿瘤免疫治疗发展具有里程碑意义。

一、研究设计：靶向抗原盲区，构建协同治疗逻辑

该研究由BioNTech公司牵头开展多中心I期临床试验，核心创新在于“精准抗原递送+免疫屏障解除”的双重设计，直击传统免疫治疗的核心痛点。

研究入组标准聚焦临床未被满足的需求，纳入20例不适合化疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，均未接受过免疫检查点抑制剂治疗，排除合并自身免疫病或严重器官功能不全者，确保研究人群的同质性与安全性。方案设计基于明确的机制协同：BNT116作为mRNA疫苗，通过递送NSCLC特异性肿瘤抗原，如同向免疫系统发布“通缉令”，激活树突状细胞并诱导肿瘤特异性T细胞增殖；联合的西米普利单抗作为PD-1抑制剂，可解除癌细胞对免疫细胞的抑制，让激活的T细胞有效发挥杀伤作用。二者结合形成“识别-激活-释放”的完整免疫链条，解决了单药治疗中免疫细胞“不知敌”或“被束缚”的难题。

研究终点设置兼顾短期疗效与长期安全：主要终点为RECIST 1.1标准评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）及治疗相关不良反应（TRAEs），同时监测外周血中肿瘤特异性T细胞比例变化，为疗效机制提供佐证。

二、研究结果：疗效突破瓶颈，安全性特征明确

截至2024年12月1日的随访数据显示，该联合方案展现出远超传统单药治疗的疗效优势，且安全性可控，核心结果呈现三大亮点。

其一，缓解率与疾病控制率显著提升。IRC评估的ORR达45%（9/20），意味着近半数患者肿瘤显著缩小；DCR更是高达80%（16/20），绝大多数患者病情得到有效控制。这一数据较PD-1抑制剂单药治疗（ORR 13%-17%）提升近3倍，甚至优于部分“免疫+化疗”联合方案的二线疗效（约20%），证实了mRNA疫苗联合策略的强效性。

其二，疗效持久性初显。典型病例显示，1名54岁晚期患者经治疗后肿瘤从39mm降至23mm，生存期已超过20.6个月且仍在随访中。虽未达到中位DOR，但持续缓解的病例提示，mRNA疫苗诱导的记忆免疫细胞可能建立了长效抗癌防线，为长期疾病控制奠定基础。

其三，安全性符合预期且可控。所有患者均出现不同程度不良反应，但未发生致命事件。常见TRAEs以发热、乏力等流感样症状为主，多为1-2级，无严重免疫相关不良反应报道。相较于化疗联合免疫治疗3级以上TRAEs高达68%的发生率，该方案安全性优势显著，患者耐受性良好。

三、研究价值与局限：重构免疫治疗范式，仍需深入探索

该研究的临床价值体现在三方面：一是突破免疫单药疗效天花板，首次证实mRNA疫苗可有效激活肿瘤特异性免疫反应，与PD-1抑制剂形成“1+1>2”的协同效应，为晚期肺癌患者提供了无化疗治疗新选择；二是验证个性化免疫治疗可行性，mRNA技术可快速递送多种抗原，为后续开发针对不同突变亚型的个性化疫苗提供了技术范本；三是拓展生物标志物应用场景，研究提示肿瘤抗原负载与T细胞浸润水平可能预测疗效，为精准筛选获益人群提供了方向。

但研究仍存在明显局限：首先，样本量偏小且随访时间不足，仅20例患者的I期数据难以全面验证疗效，中位生存期、3年OS率等关键长期数据尚未成熟；其次，适用人群存在局限，目前仅纳入未接受过免疫治疗的患者，对于PD-1耐药人群的疗效尚不明确，而这类患者临床需求更为迫切；最后，制备成本与可及性问题突出，个性化mRNA疫苗的生产周期较长、费用较高，限制了其快速临床普及。

四、总结与展望

LuCa-MERIT-1研究以创新的“mRNA疫苗+PD-1抑制剂”联合策略，成功唤醒人体自身的肿瘤特异性免疫记忆，标志着肺癌免疫治疗从“非特异性激活”向“精准化唤醒”的跨越。结合2025年免疫治疗的技术突破趋势，未来研究可聚焦三大方向：一是开展大规模III期临床试验，验证方案在不同治疗线数、不同突变亚型患者中的疗效；二是探索与TCR-T疗法等新型技术的联合，进一步提升实体瘤穿透性与疗效深度；三是优化疫苗制备工艺，缩短生产周期并降低成本，推动精准免疫治疗的可及化。

总体而言，该研究不仅为晚期肺癌患者带来了新希望，更重构了肿瘤免疫治疗的研发逻辑，其成果将持续推动肺癌乃至其他实体瘤治疗进入“精准免疫时代”。