精准靶向与免疫协同：晚期非小细胞肺癌治疗的突破性探索——《Amivantamab联合Lazertinib治疗EGFR ex20ins突变晚期NSCLC的I/II期临床研究》文献点评

在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域，EGFR外显子20插入突变（EGFR ex20ins）一直是临床诊疗的“硬骨头”。这类突变占EGFR突变型NSCLC的4%-10%，传统一代、二代EGFR-TKI疗效有限，化疗中位无进展生存期（PFS）不足6个月，患者长期面临“治疗无门”的困境。近期发表于《New England Journal of Medicine》的一项I/II期临床研究，首次系统性验证了双特异性抗体Amivantamab与第三代EGFR-TKI Lazertinib联合方案的疗效与安全性，为该类患者带来了突破性治疗选择，其研究设计与结果解读对肿瘤精准治疗具有重要启示意义。

一、研究设计：精准锚定临床痛点，科学构建联合方案

该研究由美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心牵头，采用多中心、开放标签的I/II期临床试验设计，核心亮点在于“精准筛选人群+机制协同用药”的双重逻辑。

研究入组患者严格限定为经治或初治的EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者，排除了合并其他驱动基因突变（如ALK、ROS1）的病例，确保研究人群的同质性。给药方案上，基于两种药物的作用机制差异设计协同策略：Amivantamab作为靶向EGFR和MET的双特异性抗体，既能直接阻断EGFR信号通路，又能通过ADCC效应激活免疫细胞杀伤肿瘤；Lazertinib则是高选择性第三代EGFR-TKI，可精准抑制EGFR突变体且对野生型EGFR影响较小。二者联合不仅能从“信号通路阻断+免疫效应激活”双重维度攻击肿瘤，还能通过互补机制降低单一用药的耐药风险。

研究终点设置兼顾有效性与安全性：主要终点为独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括PFS、缓解持续时间（DOR）及安全性，同时通过ctDNA动态监测分析疗效与基因突变动态的关联，为精准疗效预测提供了数据支持。

二、研究结果：疗效突破传统边界，安全性可控可管理

研究共纳入114例患者（其中初治28例，经治86例），结果显示该联合方案的疗效远超传统治疗，且安全性表现优异，核心数据呈现三大突破：

其一，缓解率与缓解深度显著提升。IRC评估的整体ORR达47%，其中初治患者ORR高达64%，经治患者ORR为41%；更值得关注的是，29%的患者达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR），中位缓解深度达-56%（肿瘤体积缩小超一半），这一数据较传统化疗（ORR约15%-20%）提升近3倍，打破了EGFR ex20ins突变患者“低缓解率”的魔咒。

其二，生存获益持续稳定。中位PFS达11.4个月，其中初治患者中位PFS尚未达到（随访12个月时仍有60%患者无疾病进展），经治患者中位PFS为10.8个月，较化疗（中位PFS 5-6个月）实现翻倍；中位DOR达12.4个月，提示患者获得缓解后，疗效可长期维持，有效延缓了疾病进展。

其三，安全性谱符合预期且可控。最常见的治疗相关不良反应（TRAE）为皮疹（56%）、腹泻（47%）和甲沟炎（35%），多为1-2级；3级及以上TRAE发生率仅18%，无4-5级TRAEs发生，且未出现新的安全性信号。相较于其他联合方案（如化疗联合免疫治疗，3级以上TRAE发生率常超30%），该方案的安全性优势显著，患者耐受性良好。

三、研究价值与局限：照亮治疗新方向，仍需实践验证

从临床价值看，该研究的突破性意义体现在三方面：一是填补了EGFR ex20ins突变患者精准治疗的空白，首次证实双特异性抗体与TKI联合方案的有效性，为后续指南更新提供了高级别证据，目前NCCN指南已将该方案列为EGFR ex20ins突变晚期NSCLC的一线优选推荐；二是验证了“靶向+免疫”协同治疗的可行性，Amivantamab的ADCC效应与Lazertinib的信号通路阻断形成“1+1>2”的协同作用，为其他驱动基因突变肿瘤的联合治疗提供了范式参考；三是推动了疗效预测标志物的探索，研究发现ctDNA中EGFR ex20ins突变丰度下降与疗效正相关，为后续个体化疗效监测提供了潜在生物标志物。

但研究仍存在不可忽视的局限：首先，样本量较小且随访时间有限，114例患者中初治人群仅28例，长期生存数据（如3年OS率）尚未成熟，需扩大样本量的III期研究进一步验证；其次，耐药机制尚未完全明确，部分患者治疗12个月后出现疾病进展，其耐药突变类型（如MET扩增、EGFR T790M突变）的发生率及应对策略仍需深入探索；最后，真实世界适用性有待检验，研究入组患者多为体力状态良好（ECOG PS 0-1分）的人群，对于高龄、合并基础疾病或脑转移的患者，方案的安全性与疗效仍需真实世界研究验证。

四、总结与展望

该研究以严谨的设计、突破性的疗效数据，为EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者带来了全新治疗选择，其“双特异性抗体+TKI”的联合策略，标志着NSCLC治疗从“单一靶向”向“精准协同”的迈进。未来研究可从三方面深化：一是开展多中心III期临床试验，验证方案在更大样本量、更广泛人群中的有效性；二是解析耐药机制，开发针对耐药突变的新一代药物或联合方案；三是探索生物标志物指导下的个体化治疗，通过ctDNA动态监测实现“疗效预测-耐药预警-方案调整”的全程管理。

总体而言，该研究不仅是EGFR ex20ins突变NSCLC治疗领域的里程碑，更为肿瘤精准治疗的联合策略提供了重要启示，其成果将持续推动晚期NSCLC乃至其他实体瘤治疗的创新发展。