尽管靶向治疗和免疫治疗取得了巨大成功，但复发和转移仍是肺癌患者死亡的主要原因。其根源，可能在于一个特殊的细胞亚群——癌症干细胞（Cancer Stem Cells, CSCs），或称为肿瘤起始细胞（Tumor-Initiating Cells）。它们被视作肿瘤中的“种子细胞”，对常规治疗具有极强的抵抗性。

肺癌干细胞的特征与鉴定

肺癌干细胞具有与正常组织干细胞类似的特性：

1. 自我更新（Self-renewal）：能够通过不对称分裂，产生一个与自己相同的干细胞（维持干细胞池）和一个分化的子代细胞。

2. 分化潜能（Differentiation Potential）：能够产生构成肿瘤异质性的所有类型的癌细胞。

3. 高致瘤性（High Tumorigenicity）：只需极少数量的CSCs就可在免疫缺陷小鼠体内形成新的肿瘤。

4. 表面标志物：通过特定的细胞表面蛋白组合来鉴定和分离，如CD133+、CD44+、ALDHhigh等，但这些标志物并非绝对特异，且在不同患者中存在差异。

肺癌干细胞与治疗抵抗

CSCs是导致治疗失败的“顽固堡垒”，其机制包括：

1. 休眠与缓慢细胞周期：大部分CSCs处于G0休眠期，而常规化疗和放疗主要靶向活跃分裂的细胞，因此CSCs得以幸存。

2. 增强的DNA修复能力：CSCs高表达DNA损伤修复相关蛋白，能有效修复治疗引起的DNA损伤。

3. 活跃的药物外排泵：高表达ABC转运蛋白家族（如ABCG2/BCRP， P-glycoprotein），能将化疗药和靶向药迅速“泵”出细胞外。

4. 抵抗凋亡：上调抗凋亡蛋白（如Bcl-2， Bcl-xL， Mcl-1），并下调促凋亡蛋白。

5. 代谢可塑性：能够在糖酵解和氧化磷酸化等不同代谢模式间灵活切换，适应治疗压力下的微环境变化。

6. 免疫逃逸：CSCs通过低表达抗原、分泌免疫抑制因子等方式，逃避机体免疫系统的监视和攻击。

靶向肺癌干细胞的治疗策略

旨在根除CSCs的策略是预防复发和转移的关键：

1. 靶向CSCs信号通路：

· Notch通路抑制剂：如γ-分泌酶抑制剂（GSIs），在临床前模型中能有效抑制肺癌干细胞。

· Hedgehog通路抑制剂：如Vismodegib， Cyclopamine。

· Wnt/β-catenin通路抑制剂：正在积极研发中。

· Nanog， Oct4， Sox2抑制剂：靶向调控干细胞特性的核心转录因子。

2. 诱导分化疗法：使用药物（如维甲酸衍生物）迫使CSCs退出干细胞状态，分化为对常规治疗敏感的普通癌细胞，从而使其“解除武装”。

3. 破坏其微环境（干细胞巢）：CSCs依赖特定的微环境（如周围的间充质干细胞、细胞外基质）来维持其干性。靶向这些支持细胞或相关信号，可以“釜底抽薪”。

4. 免疫疗法攻击CSCs：开发针对CSCs特异性抗原的CAR-T细胞或癌症疫苗，引导免疫系统精准清除CSCs。

5. 联合治疗：将CSCs靶向药物与常规化疗、靶向治疗或免疫治疗联用，旨在同时清除“大部分肿瘤细胞”和“肿瘤再生的根源”。

挑战与展望

挑战在于肺癌干细胞的高度异质性和动态变化，以及靶向这些重要信号通路可能带来的正常组织干细胞损伤。然而，只有将治疗矛头指向这个驱动肿瘤发生、维持和复发的“心脏”，我们才有可能真正实现肺癌的长期控制乃至治愈。