在细胞核这个拥挤的空间里，生命活动如何有序进行？近年来，一个名为生物分子缩聚物（Biomolecular Condensates） 或相分离（Phase Separation） 的物理化学概念，正革命性地改变我们对基因转录调控的理解，并为解释肺癌中癌基因的异常活跃提供了全新范式。

相分离：细胞内的“油滴”形成

相分离可以通俗地理解为：在特定条件下，细胞内某些生物大分子（如蛋白质、RNA）像油水分离一样，从均一的液相中浓缩出来，形成无膜包裹的、动态的液滴状结构。这些“液滴”可以富集特定分子，从而高效地执行特定生物学功能。

相分离驱动基因转录的机制

基因转录的核心机器——RNA聚合酶II（RNAPII） 和中介体复合物——被发现能够通过相分离，在超级增强子等调控元件处形成巨大的转录缩聚物。

1. 形成转录“热点”：拥有大量转录因子和共激活因子结合位点的超级增强子，就像一个“分子粘胶”，能够通过多价相互作用，将大量的转录机器招募并浓缩在一起，形成一个转录缩聚物。这极大地提高了转录效率，如同在细胞内建立了一个高效的“基因表达工厂”。

2. 启动致癌基因的“开关”：在肺癌中，某些癌基因（如MYC）的座位处，会形成异常强大或新生的超级增强子。这些超级增强子通过相分离，形成巨大的转录缩聚物，从而以极高的效率驱动这些癌基因的表达，促进肿瘤恶性进展。

肺癌中的相分离实例

1. EWS-FLI1融合基因与尤文氏肉瘤的启示：虽然在尤文氏肉瘤中发现，但其原理具有普遍意义。EWS-FLI1融合蛋白的N端低复杂度区域（LLR）具有很强的相分离能力，它能通过形成转录缩聚物，异常激活致癌程序。这为理解肺癌中其他融合致癌蛋白（如EML4-ALK）的机制提供了新视角。

2. 转录因子的相分离：肺癌关键转录因子（如MYC本身）可能通过相分离来聚集其共激活因子，从而高效启动转录。

3. EGFR信号通路：细胞膜下的EGFR信号复合物也可能通过相分离来增强信号传导效率。而细胞内异常的相分离可能参与构成了持续活化的致癌信号。

靶向相分离的治疗新策略

既然异常的相分离驱动了致癌转录，那么干预这一物理过程就成了全新的治疗思路：

· 开发“相分离调节剂”：寻找小分子药物，能够特异性破坏致癌转录缩聚物的形成或稳定性，或者“溶解”这些致病的液滴，而不影响正常细胞必需的转录缩聚物。

· 靶向“多价相互作用”界面：设计药物干扰介导相分离的关键蛋白-蛋白或蛋白-RNA相互作用界面。

· 联合现有疗法：相分离调节剂可能与BET抑制剂、CDK7抑制剂等转录靶向药物产生协同效应，更彻底地关闭癌基因的表达。

挑战与未来

挑战在于如何精确调控这一普遍存在的物理过程而不产生严重脱靶毒性。然而，相分离理论为我们理解肺癌生物学提供了一个前所未有的物理维度。它将癌症研究从传统的“锁-钥”生化模型，带入了更为复杂的“凝聚态物理”世界，有望催生一批前所未有的抗癌药物。