放射治疗（放疗）传统上被视为一种局部治疗手段。然而，临床上偶尔观察到一种神秘现象：照射一个肿瘤病灶后，未受照射的远处转移灶也随之缩小。这被称为远端效应（Abscopal Effect）。其背后机制与免疫系统的激活密切相关，而放疗对肿瘤微环境内未受照射细胞的 “旁观者效应”（Bystander Effect） 是启动这一过程的关键第一步。

从局部损伤到全身警报：放疗的免疫学之旅

1. 免疫原性细胞死亡（ICD）与旁观者效应：

· 放疗引起肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡。这种死亡方式不仅仅是杀死细胞，更会释放一系列“危险信号”，包括：

· 损伤相关分子模式（DAMPs）：如钙网蛋白（CRT）暴露于细胞表面（“吃我”信号），高迁移族蛋白B1（HMGB1）， ATP。

· 这些信号被周围的树突状细胞（DCs） 捕获，相当于拉响了局部的“防空警报”。

· 旁观者效应指的是，受照射肿瘤细胞释放的信号（如细胞因子、ROS）还能影响其邻近的未受照射的肿瘤细胞，使它们也表现出应激和死亡特征，进一步扩大了抗原和危险信号的来源。

2. 树突状细胞成熟与T细胞启动：

· 捕获了肿瘤抗原并被DAMPs激活的DCs，成熟并迁移至引流淋巴结。

· 在淋巴结，它们将处理好的肿瘤抗原“呈递”给初始T细胞，从而激活并扩增能够识别该肿瘤抗原的肿瘤特异性细胞毒性T细胞。

3. 全身性T细胞巡游与远端效应：

· 这些被激活的T细胞进入血液循环，巡游全身。

· 当它们到达远处未被照射的转移灶时，会识别并攻击表达相同肿瘤抗原的癌细胞，导致转移灶缩小或消失，即产生远端效应。

为何远端效应罕见？——肿瘤微环境的免疫抑制

尽管放疗能启动免疫反应，但单纯的放疗很少能引发显著的远端效应。原因是肿瘤微环境（TME）是一个高度免疫抑制的“堡垒”：

· 放疗本身也能诱导TGF-β等免疫抑制因子的释放。

· TME中富集Tregs， MDSCs等免疫抑制细胞。

· 肿瘤细胞高表达PD-L1等免疫检查点分子，使浸润的T细胞功能耗竭。

实现远端效应的策略：放疗联合免疫治疗

将放疗与免疫检查点抑制剂（ICIs） 联用，是激发远端效应的最有效策略。

· 放疗：充当“原位疫苗”，释放肿瘤抗原，启动抗肿瘤免疫应答。

· 免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1）：充当“松刹车”，解除TME对T细胞的抑制，允许被放疗激活的T细胞充分发挥杀伤功能。

· 协同效应：二者联用，能显著提高远端效应的发生率和强度，已在黑色素瘤、肺癌等癌种的临床研究和个案报告中得到反复验证。

挑战与优化方向

当前研究致力于优化这一联合策略：

· 最佳放疗剂量与分割模式：是高分次大剂量（如SABR/SBRT）还是常规分割更能有效激活免疫，尚无定论。

· 照射靶点的选择：选择哪个病灶进行照射（免疫原性最强的？最大的？）能产生最强的全身效应。

· 最佳联合时机：免疫治疗应在放疗前、中还是后给予？

· 生物标志物：寻找能预测远端效应发生的生物标志物。

结论

放疗远端效应的发现，彻底改变了我们对放疗角色的认知：它不再仅仅是局部杀手，更是激发全身免疫反应的“导火索”。当与免疫治疗正确组合时，局部放疗有望转化为有效的全身性治疗，为晚期肺癌患者带来新的希望。