从“功能耗竭”到“代谢赋能”：点评《Cell Metabolism》CAR-T实体瘤治疗新突破

在肿瘤免疫治疗领域，CAR-T疗法在血液瘤中缔造的临床奇迹有目共睹，但实体瘤微环境的“能量陷阱”与CAR-T细胞的“功能耗竭”始终是难以逾越的障碍。近期发表于《Cell Metabolism》的研究《Foxp3通过代谢重编程赋予嵌合抗原受体-T细胞长期疗效》，跳出“增强杀伤活性”的传统框架，以“代谢重塑”为核心策略破解实体瘤治疗困局，其机制创新与转化价值值得深度解析。

该研究最核心的突破在于实现“类Treg代谢表型”与“抗肿瘤功能”的精准剥离，打破了“代谢适应性与杀伤活性不可兼得”的认知误区。传统CAR-T细胞依赖高糖酵解与线粒体氧化磷酸化供能，而实体瘤微环境中低糖、缺氧、乳酸蓄积的恶劣条件，会迅速导致其能量枯竭并表达PD-1、LAG-3等耗竭分子。调节性T细胞（Treg）虽能凭借高效脂代谢在这种环境中存活，却因分泌IL-10、TGF-β等分子具有免疫抑制性，无法直接用于治疗。

本研究团队创新性构建共表达Foxp3的新型CAR-T细胞（CAR-TFoxp3），发现Foxp3可通过非转录依赖机制重塑细胞代谢：其Forkhead结构域能与线粒体分裂动力蛋白Drp1的GTPase结构域直接结合，抑制Drp1 Ser616磷酸化，导致线粒体超融合，使糖酵解与氧化磷酸化活性显著下调，脂代谢水平大幅提升。关键的是，CAR-TFoxp3细胞未呈现Treg特征性免疫抑制基因的染色质开放状态，也不表达CTLA-4等抑制分子，体外实验中保持了与传统CAR-T细胞等效的肿瘤杀伤活性，同时在多次抗原刺激下展现出更强的抗耗竭能力。

在研究设计上，该团队通过“机制解析-细胞验证-动物模型-双人源模型”的递进式验证，构建了完整的证据链。细胞层面明确Foxp3-Drp1轴对代谢表型的调控作用；在移植瘤小鼠模型中，CAR-TFoxp3治疗组肿瘤生长抑制效果显著，且60%小鼠能抵抗二次肿瘤攻击；更具临床参考价值的是，在肿瘤-免疫双人源模型中，该细胞实现了40%的完全缓解率，而传统CAR-T组无完全缓解案例，且未观察到对人体正常免疫细胞的抑制作用。这种“增效不增毒”的特征，解决了CAR-T疗法在实体瘤中疗效不足与毒性风险的核心矛盾。

不过，该研究推向临床仍需突破三大瓶颈。其一，Foxp3的表达调控需更精准的时空控制，长期持续表达是否会引发细胞功能漂移，仍需长期动物实验验证；其二，实体瘤的异质性可能影响疗效，需明确该代谢重塑策略对胰腺癌、肝癌等不同实体瘤的普适性；其三，临床级细胞制备中，需优化基因转导效率与细胞扩增体系，确保CAR-TFoxp3细胞的均一性与稳定性。

总体而言，该研究开创了CAR-T疗法的“代谢赋能”新范式，标志着肿瘤免疫治疗从“增强杀伤”向“重塑生存”的理念转变。对于基础研究，其揭示的“转录因子非转录功能调控代谢”机制，为细胞代谢研究提供了新视角；对于临床转化，CAR-TFoxp3细胞展现的抗耗竭特性与安全性，为实体瘤治疗提供了可落地的创新方案。期待后续研究能加速推进临床试验，让这一突破性策略早日惠及实体瘤患者。