从“免疫抑制”到“免疫激活”：点评《Cell》溶瘤病毒领域突破性研究

在肿瘤免疫治疗领域，如何打破肿瘤微环境的免疫抑制壁垒、激活机体自身抗肿瘤免疫，始终是亟待解决的核心难题。近期发表于《Cell》的研究《表达α1,3-半乳糖基转移酶的重组新城疫病毒介导的靶向肿瘤免疫治疗》，通过基因编辑技术重塑溶瘤病毒的“靶向激活”能力，为破解实体瘤免疫耐受提供了革命性策略，其技术创新与转化价值值得深入剖析。

该研究最显著的突破在于构建“病毒靶向-抗原标记-免疫追杀”的三重作用体系，突破传统溶瘤病毒的疗效局限。传统溶瘤病毒虽能直接裂解癌细胞，但受限于肿瘤微环境中的免疫抑制细胞（如肿瘤相关巨噬细胞、调节性T细胞），难以引发持续性抗肿瘤免疫应答。本研究团队创新性地将猪源α1,3-半乳糖基转移酶（α1,3GT）基因植入新城疫病毒基因组，构建重组溶瘤病毒rNDV-α13GT。当病毒感染癌细胞后，α1,3GT可在癌细胞表面高效合成α-Gal抗原——这一抗原在人体细胞中天然缺失，而人体内恰好存在大量抗α-Gal的天然抗体。

机制研究证实，抗α-Gal抗体与癌细胞表面的α-Gal抗原结合后，会通过补体依赖的细胞毒性作用（CDC）和抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）双重机制杀伤癌细胞，更关键的是能触发强烈的先天免疫应答：招募树突状细胞和自然杀伤细胞浸润肿瘤组织，将癌细胞的“死亡信号”转化为“免疫信号”，进而激活CD8⁺细胞毒性T细胞形成长效免疫记忆。在胰腺癌小鼠模型中，rNDV-α13GT治疗组的肿瘤体积较野生型病毒组缩小72%，且60%的小鼠在治疗后6个月未出现肿瘤复发，这一结果首次证实溶瘤病毒可通过“外源抗原标记”策略打破实体瘤的免疫耐受。

在技术设计上，该研究实现了“靶向性”与“安全性”的精准平衡，为临床转化奠定基础。新城疫病毒本身具有天然的肿瘤细胞嗜性，其复制依赖于肿瘤细胞异常的RNA聚合酶活性，对正常细胞无明显毒性。研究团队进一步通过密码子优化增强α1,3GT在肿瘤细胞中的表达效率，同时删除病毒的非必需基因减少其对健康组织的潜在影响。在食蟹猴安全性试验中，静脉注射治疗剂量的rNDV-α13GT后，未观察到肝肾功能异常及全身性炎症反应，仅在注射部位出现轻微短暂的红肿反应。更值得关注的是，该病毒可通过静脉注射给药，突破了传统溶瘤病毒需局部注射的应用限制，为转移性肿瘤治疗提供了可能。

不过，该研究推向临床仍需解决三大关键问题。其一，肿瘤微环境中的中和抗体可能影响病毒递送效率，胰腺癌等富含纤维化基质的肿瘤中，胶原屏障会阻碍病毒渗透，需联合基质降解药物或纳米递送系统优化给药方案；其二，α-Gal抗原的表达可能引发过敏反应，虽然临床前研究未观察到严重过敏，但人体对异种抗原的免疫应答存在个体差异，需在临床Ⅰ期试验中重点评估；其三，对于已发生远处转移的晚期患者，单一病毒治疗可能难以覆盖所有病灶，需探索与PD-1抑制剂等免疫检查点药物的联合应用策略。

总体而言，该研究通过基因编辑技术赋予溶瘤病毒“主动标记癌细胞”的能力，从根本上解决了传统溶瘤病毒“杀瘤不激活免疫”的核心缺陷，为实体瘤免疫治疗开辟了新路径。对于基础研究者，其“利用异种抗原打破免疫耐受”的思路为肿瘤疫苗研发提供了新范式；对于临床转化而言，该重组病毒已展现出优于现有溶瘤病毒的疗效与安全性，有望快速推进至临床Ⅰ期试验。期待后续研究能进一步优化病毒递送系统与联合治疗方案，让这一“给癌细胞贴标签”的创新疗法早日惠及肿瘤患者。