免疫检查点抑制剂（ICIs）对部分肺癌患者效果显著，但仍有大量患者的肿瘤被视为“冷肿瘤（Cold Tumors）”，其特征是缺乏T细胞浸润，对免疫治疗无应答。将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤（Hot Tumors）”，是扩大免疫治疗受益人群的核心挑战。

“冷肿瘤”的成因：多因素构筑的免疫禁区

“冷肿瘤”微环境的形成是一个多步骤、多因素的过程：

1. 肿瘤抗原性低下：

· 低突变负荷：如一些携带EGFR、ALK等驱动基因突变的肺癌，其肿瘤突变负荷（TMB）较低，导致能被T细胞识别的新抗原（Neoantigens）稀少。

· 抗原呈递缺陷：肿瘤细胞的人类白细胞抗原（HLA）表达下调或丢失，或者抗原加工机制（如蛋白酶体、TAP transporter）功能障碍，导致其无法将肿瘤抗原“展示”给T细胞。

2. T细胞排斥与浸润失败：

· 物理屏障：肿瘤周围被致密的基质（如癌症相关成纤维细胞CAFs和细胞外基质ECM）包裹，形成物理屏障，阻止T细胞进入。

· 化学排斥：缺乏招募T细胞的趋化因子，如CXCL9, CXCL10, CCL5。

3. 免疫抑制性微环境：

· 免疫抑制细胞：大量聚集调节性T细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs） 和M2型巨噬细胞，它们通过分泌IL-10, TGF-β等因子直接抑制T细胞功能。

· 免疫抑制分子：高表达除PD-L1外的其他免疫检查点，如LAG-3, TIM-3, TIGIT。

· 代谢剥夺：肿瘤细胞和免疫细胞竞争营养。肿瘤微环境中高水平的腺苷、犬尿氨酸以及低葡萄糖、低精氨酸、低pH的酸性环境，都会严重损害T细胞的代谢和功能。

“变热”策略：多管齐下的联合攻势

1. 增加肿瘤抗原性和免疫原性：

· 放疗：局部放疗能引起免疫原性细胞死亡（ICD），释放大量肿瘤抗原，类似于“原位疫苗”，可诱导“远端效应”。

· 化疗：某些化疗药物（如吉西他滨、多西他赛、环磷酰胺）可诱导ICD，并选择性清除免疫抑制细胞（如Tregs, MDSCs）。

· 靶向治疗：酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在杀死肿瘤细胞的同时，也能调节免疫微环境，如某些EGFR-TKI可上调肿瘤细胞PD-L1表达。

2. 促进T细胞浸润：

· 靶向Wnt/β-catenin通路：该通路激活是T细胞排斥的关键机制之一，其抑制剂正在研究中。

· 靶向转化生长因子-β（TGF-β）：TGF-β是CAFs活化和ECM沉积的核心驱动因子。TGF-β抑制剂或TGF-β受体抑制剂可破坏物理屏障，促进T细胞浸润。

· 靶向血管正常化：使用抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）在特定剂量和时机下，可“修剪”异常血管，改善血流和T细胞输送。

3. 逆转免疫抑制：

· 联合免疫检查点 blockade：在抗PD-1/PD-L1基础上，联合使用抗LAG-3、抗TIGIT、抗TIM-3等抗体，多节点解除T细胞刹车。

· 靶向免疫抑制细胞：使用CSF-1R抑制剂清除M2型巨噬细胞；使用CXCR2抑制剂阻止MDSCs募集；使用IDO1抑制剂阻断犬尿氨酸通路。

· 细胞因子治疗：给予IL-2, IL-12, IL-15等细胞因子，直接刺激T细胞和NK细胞增殖与活化。

挑战与未来

挑战在于如何为不同“冷肿瘤”亚型选择最有效的联合策略，并管理叠加的毒性。未来，基于对肿瘤微环境深入的分子分型（如通过多重免疫荧光、单细胞测序），将为每位患者量身定制最佳的“冷”转“热”个性化免疫联合方案。