肺癌的代谢重编程：沃伯格效应与靶向癌细胞的“饥饿疗法”

早在1920年代，Otto Warburg就发现癌细胞即便在氧气充足的情况下，也倾向于通过效率较低的糖酵解（Glycolysis）来获取能量，这种现象被称为沃伯格效应（Warburg Effect）。这并非简单的能量获取方式改变，而是肺癌细胞代谢全局性重编程（Metabolic Reprogramming） 的核心环节，为其快速增殖提供物质基础。

不只是能量，更是生物合成原料 糖酵解产生ATP的效率远低于线粒体的有氧呼吸，但速度极快。癌细胞选择这种方式，其目的远不止于满足能量需求：

1. 快速提供生物合成前体：糖酵解的中间产物可以被分流到多种生物合成途径中，用于生成核苷酸（复制DNA）、氨基酸（合成蛋白质）、脂质（构建细胞膜）等增殖所必需的“建筑材料”。

2. 维持氧化还原平衡：通过产生大量乳酸，癌细胞有助于再生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），保持胞内还原应激的平衡，利于生存。

3. 适应缺氧微环境：肿瘤内部常常血流不畅，存在缺氧区域。糖酵解不依赖氧气，使癌细胞能在恶劣环境中存活。

肺癌中的特异性代谢改变 除了葡萄糖代谢，肺癌细胞在其他代谢通路上也发生重塑：

· 谷氨酰胺代谢：谷氨酰胺是另一种被癌细胞大量消耗的“营养品”，它为三羧酸循环回补中间物，是氮源的供体，对蛋白质和核苷酸的合成至关重要。

· 脂质代谢：癌细胞会增强脂质的从头合成，而不是从血液中摄取现成的脂质，因为这能满足其特定种类和数量的脂肪酸需求，用于构建庞大的膜系统。

· 一线三羧酸循环：尽管有沃伯格效应，线粒体功能并未完全丧失，但其功能被重构，用于支持生物合成而非最大化产能。

靶向代谢：癌细胞的“阿喀琉斯之踵” 癌细胞的这种代谢成瘾性，为治疗提供了新的靶点。旨在切断肿瘤“粮草”的代谢疗法正在兴起：

1. 靶向糖代谢：尝试使用糖酵解抑制剂（如2-DG），但面临正常细胞也需糖酵解的挑战。更精准的策略是针对肺癌特定的代谢酶，如PKM2或LDHA。

2. 靶向谷氨酰胺代谢：药物如CB-839（Telaglenastat）是一种谷氨酰胺酶抑制剂，正在临床试验中探索与化疗或靶向药联用，用于治疗带有特定突变（如KRAS）的肺癌。

3. 靶向脂质合成：脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂在临床前研究中显示出抗肿瘤活性。

结语：将肺癌视为一种代谢性疾病，为我们理解其生物学行为提供了一个全新的视角。靶向癌症代谢策略旨在“饿死”癌细胞而非直接毒杀它们，理论上可能更具选择性，毒性更低。尽管面临巨大挑战，但代谢治疗与传统放化疗、靶向治疗、免疫治疗相结合，有望形成一套多方位“围剿”癌细胞的组合拳，是未来肺癌治疗的重要发展方向。