在肺癌细胞的表面，除了蛋白质和脂质，还覆盖着一层复杂而动态的糖链（聚糖），这一结构被称为糖萼（Glycocalyx）。蛋白质或脂质附加上糖链的过程称为糖基化（Glycosylation）。肺癌细胞的糖基化模式会发生深刻改变，这些异常的“糖衣密码”在促进肿瘤生长、侵袭和免疫逃逸中起着至关重要的作用。

肺癌中异常的糖基化类型

1. N-糖基化异常：

· β1，6-分支增加：由糖基转移酶GnT-V（MGAT5）催化。这种结构的增加与EGFR、整合素等膜蛋白的稳定性增强、细胞迁移能力增加相关。

· 核心岩藻糖基化：由FUT8催化，对TGF-β受体、整合素等的功能至关重要。

2. O-糖基化异常：

· ** truncated O-glycans （截短的O-聚糖）：最常见的是Tn抗原和sialyl-Tn （STn）抗原**的表达。在正常组织中几乎不存在，但在肺癌中高频出现，是著名的癌相关碳水化合物抗原。

3. 糖脂糖基化异常：如神经节苷脂的过度表达。

4. 蛋白质聚糖（Proteoglycans）的改变。

“糖衣炮弹”如何助长肺癌

异常的糖基化通过多种机制促进肺癌进展：

1. 调控受体信号：糖基化修饰能直接影响生长因子受体（如EGFR， MET）的二聚化、内吞和信号传导强度。

2. 促进侵袭转移：改变了的糖链影响细胞与细胞、细胞与基质之间的粘附，为上皮-间质转化（EMT）和迁移创造条-件。

3. 构建免疫逃逸的物理化学屏障：

· 物理屏蔽：厚厚的糖萼可以在空间上阻碍T细胞受体（TCR）或抗体与肿瘤细胞表面的抗原肽-MHC复合物结合，使免疫细胞无法识别目标。

· 化学抑制：

· 唾液酸-Siglec轴：肿瘤细胞表面的唾液酸（一种带负电的九碳糖）能够与免疫细胞（如T细胞、巨噬细胞、树突状细胞）表面的Siglec（唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素）受体结合，传递抑制性信号，直接关闭免疫细胞的功能。

· Galectin-糖链相互作用：半乳糖凝集素（Galectins），特别是Galectin-1， -3， -9，能高亲和力地与特定的糖链（如LacNAc）结合。在肿瘤微环境中，Galectin-3可与T细胞表面的糖蛋白（如CD45， CD71）交联，诱导T细胞凋亡或功能耗竭。Galectin-9与T细胞上的受体Tim-3结合，是驱动T细胞耗竭的关键通路之一。

靶向糖基化的治疗策略

针对癌细胞的“糖衣”，开发了多种破解策略：

1. 靶向糖基转移酶：

· 开发小分子抑制剂或单克隆抗体，抑制负责合成特定癌相关糖链的酶，如GnT-V（MGAT5）、FUT8或ST6GAL1（负责添加唾液酸）的活性。

2. 靶向糖链阅读器：

· 抗-Siglec抗体：开发阻断性抗体，阻止唾液酸与Siglec的结合，解除免疫抑制。

· Galectin抑制剂：如GM-CT-01（针对Galectin-1）和GB1211（口服Galectin-3抑制剂）正在临床试验中，与免疫检查点抑制剂联用，旨在恢复T细胞功能。

3. 癌症疫苗：开发以癌相关糖抗原（如Tn， STn， Globo H）为靶点的 therapeutic 疫苗，激发机体产生特异性抗体和T细胞反应。

4. 抗体偶联药物（ADC）：利用对癌相关糖抗原特异的抗体作为“导航系统”，递送细胞毒性药物，实现精准杀伤。

挑战与未来

挑战在于糖基化的复杂性和普遍性，如何实现肿瘤特异性靶向而不影响正常生理功能。然而，随着糖组学分析和化学合成技术的进步，解码并靶向肺癌细胞的“糖衣密码”，正成为免疫治疗和精准医疗下一个充满希望的 frontiers。