从“静态靶向”到“动态响应”：点评《Nature Biomedical Engineering》肿瘤纳米递送系统新研究

在肿瘤精准治疗领域，纳米递送系统因“靶向富集”特性被寄予厚望，但传统载体常因肿瘤微环境（TME）的动态变化陷入“递送效率低、药物释放不可控”的困境。近期发表于《Nature Biomedical Engineering》的研究《pH/ROS双响应型介孔硅纳米载体的肿瘤穿透与智能释药机制》，以TME的理化特征为设计锚点，构建“环境感知-主动穿透-精准释药”的动态响应体系，为破解纳米递送的临床转化瓶颈提供了全新思路。

该研究的核心创新在于突破传统纳米载体“被动富集”的局限，实现“靶向穿透”与“智能释药”的协同联动。传统介孔硅纳米载体依赖“高通透性和滞留效应（EPR）”被动聚集于肿瘤组织，但肿瘤间质高压会阻碍其深入病灶内部，且药物提前渗漏易引发毒副作用。本研究团队基于TME的两大特征——酸性（pH 6.5-6.8）与活性氧（ROS）高表达，设计了双响应型介孔硅纳米载体（pH/ROS-MSNP）：载体表面修饰pH敏感的聚组氨酸涂层，孔道内封装化疗药物阿霉素（DOX），并通过ROS敏感的硫醚键连接封堵剂。

机制验证显示，当载体到达肿瘤组织后，酸性环境会触发聚组氨酸质子化，使载体表面电荷从负电转为正电，增强与肿瘤细胞的黏附能力；同时，质子化后的聚组氨酸会发生构象变化，暴露载体表面的穿透肽序列，引导载体穿透肿瘤间质屏障，深入至肿瘤组织内部。进入癌细胞后，胞内高浓度ROS会断裂硫醚键，打开介孔通道释放DOX，实现“在正确位置、以正确剂量”释放药物。体外Transwell实验证实，pH/ROS-MSNP的肿瘤穿透深度较传统载体提升2.3倍；在乳腺癌小鼠模型中，其肿瘤部位药物浓度是传统载体的4.1倍，且正常组织药物分布降低60%以上。

在技术设计上，该研究实现了“功能集成”与“生物相容性”的高效平衡。一方面，通过介孔结构调控（孔径5.2 nm、比表面积890 m²/g）确保药物载量（DOX负载率达28%），同时利用双响应机制精准控制释药动力学——在模拟正常组织环境（pH 7.4、低ROS）中24小时释药率仅12%，而在模拟TME（pH 6.6、高ROS）中释药率达85%；另一方面，载体表面修饰的聚乙二醇（PEG）链与聚组氨酸涂层协同降低免疫原性，在大鼠长期毒性实验中，连续4周尾静脉注射治疗剂量后，未观察到肝肾功能异常、血液系统损伤及免疫细胞激活现象，解决了传统纳米载体易被网状内皮系统清除的核心问题。

不过，该研究推向临床仍需突破三大关键挑战。其一，肿瘤微环境的异质性可能影响响应效率，如部分乏氧肿瘤区域ROS水平较低，可能导致药物释放不完全，需进一步优化响应阈值或增加乏氧响应模块；其二，大规模生产中载体的均一性控制难度较大，介孔结构、表面修饰度的微小差异可能影响临床疗效稳定性，需建立标准化生产工艺；其三，该载体目前针对的是小分子化疗药物，对于抗体、核酸等大分子药物的负载与释放适配性，仍需针对性改造。

总体而言，该研究以TME的动态特征为设计核心，将纳米递送系统从“静态载体”升级为“动态响应装置”，不仅提升了药物递送效率，更降低了毒副作用，为肿瘤精准治疗提供了可落地的技术方案。对于基础研究，其“多响应机制协同”的设计思路为纳米载体功能化改造提供了新范式；对于临床转化，该载体展现的高靶向性、低毒性特征，有望加速纳米药物从实验室走向临床。期待后续研究能进一步拓展载体的药物适配范围，并开展多中心临床前研究，推动这一智能递送系统早日惠及肿瘤患者。