从“代谢重编程”到“免疫豁免破局”：解析肿瘤微环境代谢轴的治疗新靶点——评《LDHA介导的乳酸蓄积通过HIF-1α调控M2型巨噬细胞极化促进肝癌进展》

在肝癌治疗进入“免疫联合靶向”的精准时代，肿瘤微环境（TME）中“免疫抑制性代谢网络”的存在，仍导致约40%患者对PD-1抑制剂联合仑伐替尼治疗无响应，成为临床突破的关键障碍。中山大学肿瘤防治中心团队发表于《Hepatology》的这项研究，首次揭示乳酸脱氢酶A（LDHA）介导的乳酸代谢轴与M2型巨噬细胞极化的动态调控关系，从“代谢-免疫交叉对话”视角为肝癌免疫治疗耐药提供了全新干预靶点，其研究逻辑与转化价值对实体瘤代谢免疫治疗领域具有重要示范意义。

该研究的核心创新在于打破“肿瘤代谢重编程仅服务于自身增殖”的传统认知，构建了“LDHA-乳酸-HIF-1α-Arg1”的代谢免疫调控通路。研究团队通过对120例肝癌患者肿瘤样本的代谢组学与免疫组学分析发现，肝癌细胞中高表达的LDHA可加速糖酵解产生大量乳酸，导致TME中乳酸浓度较癌旁组织升高3.8倍。进一步机制研究证实，蓄积的乳酸并非单纯“代谢废物”，而是通过激活巨噬细胞表面GPR81受体，上调缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的转录活性，最终促进M2型巨噬细胞标志性分子精氨酸酶1（Arg1）的表达——这类被“驯化”的M2型巨噬细胞，不仅会分泌IL-10等免疫抑制因子抑制CD8+T细胞功能，还能通过Arg1消耗微环境中的精氨酸，进一步削弱T细胞的杀伤活性，形成“乳酸蓄积-免疫抑制”的恶性循环。在肝癌荷瘤小鼠模型中，敲降LDHA可使肿瘤内M2型巨噬细胞比例从42%降至18%，CD8+T细胞浸润数量提升2.1倍，肿瘤生长抑制率达65%，显著优于单纯PD-1抑制剂治疗效果。

从研究设计的系统性来看，该研究采用“临床样本-细胞模型-动物验证-转化探索”的四层论证体系，展现了严谨的科学逻辑。首先，在临床层面，研究通过大样本队列明确“LDHA高表达+乳酸高浓度+M2型巨噬细胞富集”的三联特征与患者不良预后（5年生存率降低32%）高度相关，为机制研究提供了临床依据；其次，在细胞实验中，通过肝癌细胞与巨噬细胞共培养体系，排除了其他代谢产物的干扰，证实乳酸是调控巨噬细胞极化的关键因子；再者，在动物模型中，分别采用LDHA敲降肝癌细胞造模、巨噬细胞特异性HIF-1α敲除小鼠造模，层层验证通路中各分子的调控关系；最后，在转化探索环节，研究团队使用LDHA抑制剂（GSK2837808A）联合PD-1抑制剂治疗，在人源化肝癌模型中实现了50%的完全缓解率，为后续临床研究提供了可行性方案。

该研究对肿瘤代谢免疫治疗的策略优化具有双重启示。在标志物应用上，其发现的“LDHA表达水平”可作为肝癌免疫治疗的疗效预测指标——临床样本分析显示，LDHA低表达患者接受免疫联合治疗的客观缓解率（ORR）达68%，而高表达患者仅为21%，这为治疗前患者分层提供了重要依据。在治疗策略创新上，研究提出的“代谢靶点抑制+免疫检查点阻断”联合方案，相比传统“双免疫联合”方案，不仅在动物模型中使3-4级免疫相关不良反应发生率从25%降至7%，还能针对性破解“冷肿瘤”的免疫豁免状态。尤为重要的是，该研究揭示的“代谢产物作为免疫调控信号”的机制，为其他高糖酵解肿瘤（如胰腺癌、结直肠癌）的治疗提供了可复制的研究框架——即通过抑制肿瘤细胞的关键代谢酶，切断其对免疫细胞的“代谢抑制”，重塑TME的免疫活性。

当然，研究仍存在需深化探索的方向。例如，在临床转化中，LDHA抑制剂与PD-1抑制剂的最佳给药时序（同步给药或序贯给药）尚未明确，后续需通过临床前研究优化治疗方案；在机制深度上，乳酸调控HIF-1α活性的具体分子细节（如是否涉及翻译后修饰）仍需进一步解析，这可能影响干预靶点的精准性。但总体而言，该研究以临床耐药问题为导向，通过创新性的代谢免疫机制解析，为肝癌及其他实体瘤的免疫治疗提供了新的理论基础与转化路径，其研究思路标志着肿瘤治疗研究从“单一靶点干预”向“代谢-免疫网络调控”的范式升级。