从“机制验证”到“临床转化”：点评《Circulation Research》肿瘤血管生成领域最新研究

在肿瘤领域，血管生成一直是抗血管生成治疗的核心靶点，但传统药物耐药性问题长期制约临床获益。近期发表于《Circulation Research》的研究《VEGFR2信号通路负调控因子TRIM28在肿瘤血管异常重构中的作用及靶向价值》，跳出“直接抑制VEGFR2活性”的传统思路，以“信号通路负调控因子失衡”为切入点，为破解耐药难题提供了新视角，其研究设计与临床转化潜力值得深入探讨。

该研究的核心创新点在于突破“靶点抑制”的惯性思维，聚焦“调控因子失衡”的机制盲区。既往研究多围绕VEGFR2的激活机制展开，如通过单克隆抗体阻断配体结合，或用小分子抑制剂抑制激酶活性，但肿瘤细胞常通过上调VEGFR2表达、激活旁路通路等方式产生耐药。本研究团队通过临床样本筛选发现，在晚期结直肠癌、非小细胞肺癌耐药患者的肿瘤血管内皮细胞中，E3泛素连接酶TRIM28的表达水平较敏感患者降低40%-60%，且其表达量与患者无进展生存期呈正相关（r=0.62，P<0.001）。进一步机制研究证实，TRIM28可通过介导VEGFR2的K48位泛素化促进其降解，当TRIM28表达下调时，VEGFR2在细胞膜上过度蓄积，即使在低浓度VEGF环境下也能持续激活下游PI3K/Akt通路，导致血管异常增生且通透性增加——这一发现首次将“泛素化调控失衡”与抗血管生成治疗耐药直接关联，填补了该领域机制研究的空白。

在研究方法上，该团队采用“临床样本-细胞模型-动物模型-临床前验证”的闭环设计，数据可信度高且逻辑链完整。首先，通过120例临床样本的回顾性分析明确TRIM28与耐药的相关性，为后续研究奠定临床基础；其次，在人脐静脉内皮细胞（HUVEC）中构建TRIM28敲除及过表达模型，结合免疫共沉淀、蛋白质谱等技术，精准定位TRIM28与VEGFR2的相互作用位点（VEGFR2的第785位赖氨酸）；再者，在结直肠癌裸鼠移植瘤模型中，将TRIM28过表达腺病毒通过尾静脉注射靶向肿瘤血管，结果显示肿瘤微血管密度降低35%，血管成熟度提高28%，且联合使用低剂量贝伐珠单抗时，肿瘤体积较单独用药组缩小52%，显著逆转耐药表型。尤为值得关注的是，研究团队还开发了TRIM28的小分子激活剂T28-01，该化合物可通过结合TRIM28的RING结构域增强其泛素连接酶活性，在动物模型中未观察到明显的肝肾功能损伤，为后续临床转化提供了可行的药物载体。

不过，该研究仍存在需进一步完善的方向。一方面，临床样本的代表性有待拓展，目前研究主要聚焦结直肠癌和非小细胞肺癌，TRIM28在乳腺癌、胃癌等其他实体瘤中的作用是否具有普遍性，仍需多中心、大样本的前瞻性研究验证；另一方面，T28-01的药代动力学特性尚未完全明确，其在人体内的半衰期、组织分布及潜在的药物相互作用，需要通过更系统的临床前研究评估。此外，肿瘤微环境中其他细胞（如周细胞、肿瘤相关巨噬细胞）是否通过调控TRIM28影响血管生成，也是未来值得深入探索的方向。

总体而言，该研究以临床耐药问题为导向，从“信号通路负调控”这一新颖角度揭示了肿瘤血管生成的新机制，不仅丰富了抗血管生成治疗的理论基础，其开发的TRIM28激活剂也为逆转耐药提供了新的药物研发方向。对于临床研究者而言，该研究提示“调控因子失衡”可能是肿瘤治疗耐药的共性机制，未来可进一步探索其他信号通路负调控因子在肿瘤耐药中的作用；对于药物研发者，T28-01的设计思路为靶向调控因子的小分子药物开发提供了借鉴。期待后续研究能尽快推进T28-01的临床Ⅰ期试验，为肿瘤患者带来更精准的治疗方案。