开发一个全新的抗癌药物耗时十余年、耗资数十亿美元，成功率极低。药物再利用（Drug Repurposing / Repositioning） 策略另辟蹊径，旨在为已上市的非抗癌药物寻找新的抗癌适应症。这条路径能显著缩短研发时间、降低成本和风险，为肺癌治疗提供了大量物美价廉的候选药物。

药物再利用的科学基础与优势

· 基础：许多疾病（癌症、心血管病、糖尿病等）共享着相似的信号通路和分子靶点。一个为治疗A疾病而设计的药物，可能意外地对B疾病中的某个关键靶点有作用。

· 优势：

1. 安全性已知：这些药物的临床前毒理学、药代动力学和人体安全性已有大量数据，绕过了早期开发最危险的阶段。

2. 研发周期短：可直接进入II期或III期临床试验验证疗效。

3. 成本低廉。

4. 可及性高：一旦获批，通常是价格便宜的仿制药。

肺癌药物再利用的明星候选者

1. 二甲双胍（Metformin）：

· 原用途：2型糖尿病的一线用药。

· 抗癌机制：

· 直接作用：激活AMPK通路，抑制mTOR信号，从而抑制蛋白质合成和细胞增殖。

· 间接作用：降低胰岛素和IGF-1水平，这两个都是促生长因子。

· 肺癌证据：大量流行病学数据显示，服用二甲双胍的糖尿病患者癌症发病率和死亡率更低。多项临床试验正在探索其与化疗、靶向治疗联用对肺癌的疗效。

2. β-受体阻滞剂（Beta-blockers）：

· 原用途：高血压、冠心病、心律失常。

· 抗癌机制：阻断肾上腺素能受体（主要是β2-AR），抑制由应激信号激活的cAMP/PKA/CREB通路，从而抑制癌细胞增殖、侵袭、转移并诱导凋亡。同时能改善肿瘤微环境。

· 肺癌证据：回顾性研究显示，使用非选择性β-受体阻滞剂（如普萘洛尔）的肺癌患者总生存期更长。前瞻性临床试验正在进行中。

3. 他汀类药物（Statins）：

· 原用途：降血脂。

· 抗癌机制：抑制HMG-CoA还原酶，阻断甲羟戊酸通路。该通路不仅合成胆固醇，还合成对Ras， Rho等小G蛋白功能至关重要的异戊二烯链。抑制该通路可干扰癌细胞的增殖和存活信号。

· 肺癌证据：流行病学结果不一，但部分研究和荟萃分析提示他汀类可能改善肺癌预后，尤其与EGFR-TKI联用时可能延缓耐药。

4. 双膦酸盐（Bisphosphonates）：

· 原用途：骨质疏松、骨转移。

· 抗癌机制：除抑制破骨细胞外，临床前研究显示其具有直接诱导肿瘤细胞凋亡、抑制血管生成和激活γδ T细胞的作用。

系统性地发现可重用药物

现代药物再利用已超越偶然发现，进入系统化筛选时代：

1. 计算生物学方法：利用公共数据库，通过生物网络分析、分子对接模拟、AI机器学习，预测现有药物与肺癌新靶点的相互作用。

2. 高通量筛选：在细胞模型或类器官库中，大规模测试已批准药物库的抗癌活性。

3. 真实世界证据（RWE）：利用庞大的电子病历数据，通过回顾性分析找出服用某种非抗癌药物的患者其癌症发病率或死亡率是否显著降低。

挑战与未来

主要挑战在于，这些老药通常已过专利期，制药公司投入巨资进行大规模临床试验的动力不足。这需要政府、学术机构和慈善基金的推动。尽管如此，药物再利用以其独特的优势，必将在肺癌的联合治疗和精准预防中占据一席之地，是发掘抗癌宝藏的一条“捷径”。