人类对肺癌基因组的探索大多聚焦于核DNA。然而，存在于细胞质线粒体中的独立基因组——线粒体DNA（mtDNA）——的突变，同样在肺癌的发生、进展和治疗反应中扮演着独特而关键的角色。

mtDNA的独特属性与致癌潜力

mtDNA与核DNA截然不同：

· 高拷贝数：每个细胞有数百至数千个mtDNA拷贝，而核DNA仅有两套。

· 缺乏组蛋白保护和修复能力有限，使其突变率是核DNA的10-100倍。

· 母系遗传。

· 编码关键氧化磷酸化（OXPHOS）组分：mtDNA编码13种氧化磷酸化复合物的核心蛋白、22种tRNA和2种rRNA，是细胞能量生产的核心蓝图。

mtDNA突变主要通过以下两种机制驱动肺癌：

1. 直接破坏能量代谢：

· 致病性突变（如发生在复合物I ND基因亚基上的突变）会严重损害电子传递链（ETC）功能，导致ATP合成减少。这迫使细胞更加依赖糖酵解（沃伯格效应），并产生大量ROS，加剧基因组不稳定性，促进癌变。

2. 表观遗传与信号通路重编程：

· 最新的颠覆性观点是，mtDNA突变本身可以作为一种致癌信号。功能失调的线粒体通过改变代谢物池（如α-酮戊二酸、琥珀酸、乙酰辅酶A），直接影响组蛋白和DNA甲基化等表观遗传修饰，从而全局性重编程核基因的表达，驱动恶性表型。

mtDNA突变在肺癌中的临床意义

1. 作为早期诊断生物标志物：由于mtDNA突变发生早且含量丰富，在循环游离DNA（cfDNA）中检测特定的mtDNA突变，可能比核DNA突变更具敏感性，用于肺癌的早期筛查和微小残留病（MRD）监测。

2. 影响治疗反应：

· 化疗与放疗：mtDNA突变状态可能影响细胞对诱导ROS和DNA损伤的放化疗的敏感性。

· 靶向治疗：mtDNA突变可能通过改变代谢状态，与EGFR等驱动基因协同，或介导对TKIs的耐药。

· 免疫治疗：mtDNA释放的片段可作为损伤相关分子模式（DAMPs） 激活先天免疫。特定的mtDNA突变可能影响这一过程，从而调节肿瘤的免疫原性。

3. 种族与地域差异：某些mtDNA单倍体型（Haplogroup）可能作为遗传背景，影响个体对肺癌的易感性和预后。

靶向mtDNA突变肺癌的治疗展望

1. 利用代谢弱点：携带特定mtDNA突变（导致ETC缺陷）的肺癌细胞可能对某些代谢压力特别敏感。例如，它们可能对糖酵解抑制剂（如2-DG）或线粒体复合物I抑制剂（如IACS-010759）更为敏感。

2. 基于biguanides的疗法：二甲双胍能抑制线粒体复合物I，其对癌症的预防和治疗作用可能在对线粒体功能特定的患者亚群中更为显著。

3. 间接靶向策略：针对由mtDNA突变引发的代偿性信号通路（如mTOR， AMPK， HIF-1α）进行干预。

结论

线粒体DNA突变是肺癌生物学中一个长期被忽视的维度。它不仅是能量工厂的“蓝图错误”，更是活跃的致癌信号驱动器。将mtDNA纳入肺癌的分子谱分析，将为理解肿瘤异质性、开发新的诊断方法和精准治疗策略开辟一个全新的战场。