肺癌中的罕见突变：MET ex14跳跃突变与NTRK融合的精准狙击战

当EGFR、ALK等常见靶点已成为肺癌精准治疗的基石时，我们的目光投向了更罕见的驱动基因——MET ex14跳跃突变和NTRK融合。这些突变虽然只占非小细胞肺癌（NSCLC）的1%-3%，但针对它们的精准药物却创造了惊人的疗效，堪称“钻石突变”，其背后的科学故事尤为精彩。

MET ex14跳跃突变：被忽略的“加速器”

MET基因编码的是一种酪氨酸激酶受体，与其配体肝细胞生长因子（HGF）结合后，可激活下游信号通路，促进细胞生长、存活和侵袭。MET ex14跳跃突变是一种特殊的基因变异。

· 机制：在基因转录过程中，ex14（第14号外显子）区域通常包含一个负向调控域，负责引导MET蛋白被降解，如同一个“刹车”。当ex14发生跳跃突变时，这个外显子被跳过或缺失，导致翻译出的MET蛋白缺失了这个降解域。结果就是，MET蛋白无法被正常清除，在细胞表面持续聚集和激活，不断传递“生长”信号，驱动癌症发生。

· 临床特征：常见于高龄患者，更多见于肺肉瘤样癌（一种侵袭性强的罕见亚型），但也存在于肺腺癌中。常规检测（如NGS）可识别。

· 靶向治疗：针对这一机制，高选择性的MET酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）应运而生，如Capmatinib和Tepotinib。这些药物能精准地结合并抑制突变型MET蛋白的活性。临床试验显示，初治患者的总缓解率（ORR）高达60%-70%，且能快速起效，控制颅内转移，疗效显著。

NTRK融合：罕见的“万能”靶点

NTRK基因（包括NTRK1/2/3）编码原肌球蛋白受体激酶（TRK）蛋白。当NTRK基因与其他基因发生融合时，会导致TRK蛋白过度活化，不受控制地驱动肿瘤生长。

· 罕见性与广谱性：NTRK融合在肺癌中极其罕见（<1%），但它有一个革命性的特点：广谱抗癌。它存在于数十种不同类型的癌症中（如甲状腺癌、肉瘤、儿童肿瘤等），而不局限于某种组织学类型。

· “不限癌种”疗法：针对TRK蛋白的抑制剂，如Larotrectinib和Entrectinib，被设计用于治疗所有携带NTRK融合的实体瘤，成为了第一批真正意义上的“不限癌种（Tumor-Agnostic）”靶向药。只要检测出NTRK融合，无论癌症起源于哪个器官，都可能从这些药物中获益，有效率高达75%以上，且响应持久。

· 挑战：最大的挑战在于如何高效地“大海捞针”，从大量患者中找出这极少数幸运儿。这需要更广泛地推广二代测序（NGS） 检测，尤其是RNA-NGS，因为DNA测序有时会漏检融合。

结论与展望： 对肺癌罕见突变的研究，体现了精准医疗的极致：即使针对仅影响1%患者的靶点，投入研发也意义重大。它不仅能拯救特定人群的生命，更深远的意义在于，它证明了基于分子分型而非组织学分型的治疗范式是可行的未来。持续扩大基因检测范围，挖掘每一个可能的驱动变异，是让更多患者获得长期生存机会的必由之路。