在细胞凋亡、自噬等已知的细胞死亡方式之外，一种铁依赖性的新型程序性细胞死亡方式——铁死亡（Ferroptosis）——的发现，为肺癌治疗提供了全新的思路和靶点。其独特的机制，尤其为对抗治疗耐药性带来了曙光。

铁死亡的核心生化机制

铁死亡的本质是脂质过氧化物的毒性累积所导致的细胞膜系统崩解。这一过程依赖于三个关键要素：

1. 脂质过氧化：细胞膜上的多不饱和脂肪酸（PUFAs）在活性氧（ROS）和铁离子的催化下，发生脂质过氧化反应，产生脂质过氧化物。当细胞的抗氧化防御系统崩溃，这些有毒产物会大量堆积，破坏细胞膜和细胞器膜的完整性。

2. 铁代谢的核心作用：细胞内游离的二价铁（Fe²⁺） 通过芬顿反应（Fenton Reaction），将过氧化氢（H₂O₂）转化为高毒性的羟基自由基（·OH），从而极大地加速脂质过氧化链式反应。因此，铁的代谢与利用是铁死亡的“加速器”。

3. 谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的防御作用：GPX4是细胞内最重要的抗铁死亡卫士。它利用谷胱甘肽（GSH） 作为辅因子，将脂质过氧化物还原为无毒的脂质醇，从而中断脂质过氧化进程。任何导致GPX4失活或GSH耗竭的因素，都会诱发铁死亡。

铁死亡与肺癌的关联

1. 特定肺癌亚型的脆弱性：

· 耐药细胞：对EGFR-TKI、化疗等产生耐药的肺癌细胞，往往上调了抗凋亡蛋白（如Bcl-2），对凋亡产生抵抗。然而，这些细胞可能通过代谢重编程，变得对铁死亡更为敏感。

· p53突变：抑癌基因p53的某些突变形式，不仅能促癌，还能通过抑制胱氨酸摄取、下调SLC7A11表达，正向调控铁死亡，这为治疗p53突变肺癌提供了新角度。

· EMT与转移：发生上皮-间质转化（EMT）的侵袭性肺癌细胞，其脂质代谢往往发生改变，积累了更多的不饱和脂肪酸，从而增加了对铁死亡的敏感性。

2. 肺癌驱动基因的调控：研究发现，致癌基因KRAS驱动的肺癌细胞依赖于GPX4存活，抑制GPX4可有效诱导其发生铁死亡，从而抑制肿瘤生长。

靶向铁死亡的肺癌治疗策略

1. 直接诱导铁死亡：

· GPX4抑制剂：如RSL3和ML162，能直接共价结合并抑制GPX4活性，是强效的铁死亡诱导剂。

· System Xc⁻ 抑制剂：Erastin及其衍生物（如IKE）能够抑制细胞膜上的胱氨酸/谷氨酸逆向转运体（System Xc⁻），导致胱氨酸摄取受阻，细胞内GSH合成原料枯竭，从而间接使GPX4失活，诱发铁死亡。

2. 联合治疗增敏：

· 与放疗、化疗联用：传统放疗和某些化疗药物（如顺铂）能增加细胞内ROS水平，与铁死亡诱导剂联用可产生协同杀伤效应。

· 与靶向药联用：将铁死亡诱导剂与EGFR-TKI或KRAS抑制剂联用，可能同时通过凋亡和铁死亡两条通路攻击肿瘤，有效延缓或克服耐药。

· 与免疫治疗联用：铁死亡细胞具有免疫原性，能释放损伤相关分子模式（DAMPs），激活树突状细胞，增强T细胞抗肿瘤免疫，可能与免疫检查点抑制剂产生协同作用。

挑战与未来方向

挑战在于如何实现肿瘤特异性诱导铁死亡，避免对正常组织（尤其是肝肾等代谢旺盛器官）的毒性。未来的研究将聚焦于：

· 寻找预测铁死亡敏感性的生物标志物。

· 开发更具选择性的铁死亡诱导剂。

· 探索铁死亡与其他细胞死亡方式以及肿瘤微环境的相互作用。

铁死亡这一新兴领域，打破了传统细胞死亡模式的局限，为我们对抗肺癌，特别是难治性及耐药性肺癌，开辟了一个充满机遇的战略新疆域。