在肺癌的肿瘤微环境（TME）中，不仅存在细胞间的空间竞争，更上演着一场激烈的“营养争夺战”。快速增殖的癌细胞通过重编程自身代谢并贪婪地消耗营养物质，创造了一个对免疫细胞（尤其是T细胞）功能极其不利的代谢环境，这是肿瘤实现免疫逃逸的关键机制。

TME中的营养耗竭与代谢废物堆积

1. 葡萄糖竞争：

· 现象：癌细胞和T细胞都大量需要葡萄糖作为能量和生物合成原料。但癌细胞的“沃伯格效应”（即使在有氧条件下也进行高速糖酵解）使其成为葡萄糖的“贪婪消费者”，导致TME中葡萄糖浓度极低。

· 对T细胞的影响：T细胞的活化、增殖和效应功能（如分泌细胞因子、释放细胞毒性颗粒）是高度耗能的过程，严重依赖糖酵解。葡萄糖匮乏直接导致T细胞功能受损，无法有效杀伤肿瘤，甚至走向耗竭（Exhaustion） 或失能（Anergy）。

2. 氨基酸剥夺：

· 色氨酸：癌细胞和髓源性抑制细胞（MDSCs）高表达吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO1），它能降解T细胞必需的氨基酸——色氨酸。色氨酸耗竭会激活应激感应激酶GCN2，抑制T细胞增殖并促进Tregs分化。同时，代谢产物犬尿氨酸本身也具有免疫抑制性。

· 精氨酸：癌细胞和MDSCs高表达精氨酸酶I（ARG1），消耗T细胞复制和功能所必需的精氨酸。精氨酸匮乏会抑制T细胞受体（TCR）CD3ζ链的表达，并阻碍细胞周期进程。

3. 乳酸堆积：

· 来源：癌细胞高速糖酵解的终产物。

· 影响：乳酸导致TME酸化（低pH）。酸性环境直接抑制T细胞和NK细胞的细胞毒功能和细胞因子产生。乳酸还能通过抑制mTOR信号、干扰代谢重编程，直接抑制T细胞功能，并促进Tregs的生成。

靶向代谢竞争以增强免疫治疗

逆转TME中的代谢抑制，是让免疫细胞“吃饱饭、打好仗”的关键。

1. 补充代谢底物：

· 提供精氨酸前体（如瓜氨酸）或使用ARG1抑制剂。

· 使用IDO1抑制剂（如Epacadostat），虽然单药效果不佳，但与其他疗法联用仍在探索中。

2. 改善葡萄糖利用：

· 使用PI3Kγ抑制剂：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中的PI3Kγ信号通路会促进免疫抑制并抑制T细胞浸润。抑制PI3Kγ可重塑巨噬细胞，并增加TME中的葡萄糖可用性，从而增强T细胞功能。

· 抗血管生成药物：通过“血管正常化”改善血流和营养物质（包括葡萄糖）的输送。

3. 中和乳酸：

· 探索乳酸转运蛋白（MCT）抑制剂，阻止乳酸外排，从而“毒害”癌细胞本身，但同时需评估对肌肉等正常组织的影响。

· 使用药物缓冲TME的pH值。

4. 代谢检查点抑制剂：

· 靶向T细胞表面的免疫抑制性受体，如CD39/CD73-腺苷轴。CD39和CD73将细胞外ATP/ADP代谢为免疫抑制分子腺苷。抑制CD73或腺苷受体（如A2AR），可以解除这一重要的代谢检查点。

结论

肺癌TME中的代谢竞争，为免疫治疗抵抗提供了一个全新的解释。未来的免疫联合策略，必将包含“代谢干预”这一重要维度。通过改善免疫细胞的“饮食”和“居住环境”，我们有望打破肿瘤建立的代谢壁垒，释放免疫系统的全部潜能，让更多的患者从免疫治疗中获益。