从“耐药困境”到“机制破局”：解码ADC药物耐药的分子密码——评《SNX10缺失介导HER2囊泡运输异常致ADC耐药的机制研究》

在抗体偶联药物（ADC）引领HER2阳性乳腺癌治疗进入“精准爆破”时代的背景下，T-DXd、T-DM1等药物虽显著提升患者生存率，但耐药问题仍导致约30%患者治疗失败，成为“后T-DXd时代”的核心临床挑战。复旦大学附属肿瘤医院余科达教授团队发表于《美国科学院院刊》的研究，首次锁定囊泡运输相关基因SNX10为耐药关键调控因子，从细胞内转运机制层面揭开ADC耐药的“黑箱”，为个体化治疗策略的制定提供了突破性理论支撑。

该研究的核心创新在于突破了“靶点表达缺失即耐药”的传统认知，构建了“SNX10-STAT1-RAB11A”介导的HER2胞内转运异常耐药模型。研究团队通过整合临床PDO样本、I-SPY2临床试验数据及体外耐药细胞株的多维度分析，发现SNX10低表达并非简单降低HER2总蛋白水平，而是通过其PX结构域与转录因子STAT1结合，显著下调STAT1磷酸化水平。这一分子互作直接抑制了循环囊泡标志物RAB11A的转录表达，导致HER2被异常导向溶酶体降解，而非正常循环至细胞膜——作为ADC药物的“结合靶点”，细胞膜HER2的减少使药物无法有效锚定肿瘤细胞，最终引发耐药。这一机制解析颠覆了既往对ADC耐药的单一认知，证明“靶点亚细胞定位异常”可独立于靶点总量调控耐药进程。

从研究设计的严谨性来看，该研究构建了“临床问题-机制解析-转化验证”的完整证据链。在问题提出阶段，团队聚焦HER2阳性乳腺癌ADC治疗的真实耐药困境，避免了脱离临床的基础研究局限；机制探索中，通过蛋白互作实验、基因过表达与敲降等技术，层层验证SNX10对STAT1、RAB11A及HER2转运的调控关系，排除了非特异性干扰；转化价值层面，研究明确SNX10表达水平可作为耐药预测标志物——在临床样本中，SNX10低表达患者的ADC治疗客观缓解率较高表达者降低52%，为治疗前的患者分层提供了直接依据。

该研究对ADC药物研发与临床应用具有双重启示意义。在治疗策略优化上，其揭示的机制为“耐药逆转”提供了明确靶点：通过上调SNX10表达或激活STAT1-RAB11A通路，可能恢复HER2在细胞膜的分布，使耐药患者重新获益于ADC治疗。在新药研发层面，研究提示未来ADC药物设计可兼顾“靶点结合”与“胞内转运调控”，例如开发同时靶向HER2与SNX10相关通路的双功能药物，从源头阻断耐药发生。相较于传统化疗换药方案，这类基于机制的精准干预策略，有望将ADC耐药患者的无进展生存期延长30%以上。

值得注意的是，该研究也为其他癌种ADC耐药研究提供了可复制的范式。目前ADC药物已在肺癌、胃癌等多癌种中应用，其耐药机制可能存在相似的“胞内转运异常”共性。例如在EGFR突变肺癌中，三代靶向药耐药后应用的TROP2-ADC药物，其疗效是否受类似囊泡运输基因调控，可借鉴本研究的技术路线开展探索。当然，研究仍需进一步验证：在不同ADC药物（如T-DXd与T-DM1）中，SNX10介导的耐药机制是否存在差异？针对SNX10的干预手段在动物模型及临床试验中的安全性如何？这些问题的解答将推动研究成果从实验室走向临床。

总体而言，余科达教授团队的研究以临床需求为锚点，通过精准的机制解析，填补了ADC药物胞内转运调控耐药领域的研究空白。其发现的SNX10标志物与相关通路，不仅为HER2阳性乳腺癌的耐药管理提供了新方案，更有望推动ADC药物在多癌种中的精准应用，标志着肿瘤靶向治疗研究从“关注靶点存在”向“调控靶点功能”的深度进阶。