传统的观点认为，肿瘤通过诱导宿主血管新生（Angiogenesis）来获取养分。然而，研究发现，高度恶性的肺癌细胞能够模拟内皮细胞的功能，自身形成输送血液的管道网络，这一过程被称为血管拟态（Vasculogenic Mimicry, VM）。这些由肿瘤细胞构成的“秘密补给通道”独立于正常血管，是导致抗血管生成治疗耐药的重要原因。

血管拟态的特征与识别

VM管道在结构上与传统血管不同：

· PAS阳性/CD31阴性：它们可以被过碘酸雪夫（PAS）染色显示，但不表达内皮细胞标志物CD31。这意味着这些管道是由肿瘤细胞本身构成的，内部没有内皮细胞内衬。

· 与宿主血管相连：VM网络能够与传统的血管系统相连，形成一个混合的、功能性的血液供应系统，为快速生长的肿瘤核心区域供血供氧。

VM形成的分子机制

VM是肺癌细胞可塑性的极端体现，涉及多个层面的重编程：

1. 干细胞样特性：具有VM能力的肺癌细胞通常同时表达癌症干细胞（CSCs） 的标志物（如CD133， OCT4），表明它们具有更强的可塑性和去分化特征。

2. 关键信号通路：

· VEGF/VEGFR2通路：令人意外的是，肿瘤细胞自身表达的VEGF可以通过自分泌或旁分泌方式，激活其自身的VEGFR2，从而驱动VM的形成。

· EphA2/PI3K/MMPs轴：Ephrin受体酪氨酸激酶A2（EphA2）的激活是VM的核心驱动力。它下游通过PI3K信号通路，上调基质金属蛋白酶（MMPs， 如MMP2， MMP9， MMP14） 的表达。这些MMPs降解细胞外基质，为肿瘤细胞“钻探”管道开辟道路。

· VE-钙粘蛋白：一种通常在内皮细胞连接处表达的蛋白，在形成VM的肿瘤细胞中也被异常激活，帮助细胞彼此连接成管状结构。

3. 基因表达谱重编程：形成VM的肿瘤细胞其基因表达谱会向“血管生成样”或“胚胎样”表型转变。

VM的临床意义与治疗挑战

1. 预后不良的指标：在非小细胞肺癌（尤其是肺腺癌）和黑色素瘤等多种恶性肿瘤中，VM的存在与更高的肿瘤分级、更强的侵袭转移能力以及更差的患者总生存期显著相关。

2. 导致抗血管治疗耐药：贝伐珠单抗等抗VEGF药物主要靶向内皮细胞构成的血管。当肿瘤拥有VM这条“备用的、自我构建的”血液供应系统时，即使传统血管被抑制，VM通道仍能维持肿瘤核心的存活，从而导致治疗失败和耐药。这解释了为何抗血管生成药物疗效有限且必然产生耐药。

靶向血管拟态的治疗新策略

克服VM介导的耐药，需要开发新的策略：

1. 直接靶向VM形成的关键分子：

· EphA2抑制剂：开发小分子抑制剂或单克隆抗体阻断EphA2的功能。

· MMPs抑制剂：虽然广谱MMPs抑制剂在过去的临床试验中失败，但针对特定MMP（如MMP14）的更精准抑制剂正在探索中。

2. 多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）：一些多靶点TKI（如仑伐替尼、安罗替尼）除了抑制VEGFR，还能抑制与VM相关的其他靶点（如FGFR， PDGFR），可能对抑制VM和传统血管新生都有作用。

3. 表观遗传调节剂：由于VM与细胞可塑性密切相关，使用去甲基化药物或组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，可能逆转肿瘤细胞的“拟血管”表型。

4. 联合治疗：最有效的策略可能是抗血管生成药物 + VM抑制剂的联合，旨在同时摧毁肿瘤的“官方”和“秘密”两套补给系统。

结论

血管拟态的发现，揭示了肿瘤获取养分方式的复杂性和狡猾性。它不仅是肿瘤恶性程度的标志，更是抗癌战争中的一个关键耐药堡垒。将VM纳入肺癌的病理评估体系，并积极开发针对性的疗法，对于提高抗血管治疗乃至整体治疗的成功率具有至关重要的意义。