传统上，癌症被视为一种以上皮组织为中心的疾病，其微环境主要包括免疫细胞、成纤维细胞和血管。然而，最新研究揭示了一个此前被忽视的“参与者”——神经系统。神经纤维不仅浸润肿瘤，更主动地促进肺癌的发生、发展和转移，这一过程被称为肿瘤神经支配（Tumor Innervation）。理解这一机制，为我们开启了抗癌的新维度。

从被动旁观到主动参与者

过去认为，神经只是在肿瘤生长过程中被“卷入”或“压迫”的被动结构。现在发现，癌细胞能主动分泌神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF） 等信号分子，吸引并引导神经纤维（特别是肾上腺素能神经）向肿瘤内部及周边生长，形成密集的神经网络。

神经系统促进肺癌进展的机制

1. 直接刺激癌细胞增殖：新长出的神经末梢会释放神经递质，如去甲肾上腺素（Norepinephrine）和乙酰胆碱（Acetylcholine）。这些分子与癌细胞表面的相应受体（如β-肾上腺素能受体）结合后，能激活细胞内关键的促癌信号通路（如cAMP/PKA、MAPK），如同直接按下了癌细胞生长的“加速键”。

2. 重塑肿瘤微环境：神经递质同样作用于肿瘤微环境中的其他细胞。

· 免疫抑制：去甲肾上腺素能抑制细胞毒性T细胞的功能，并促进调节性T细胞（Tregs）等免疫抑制性细胞的聚集，帮助肿瘤实现免疫逃逸。

· 促进血管生成：神经信号可以刺激内皮细胞增殖和迁移，加速为肿瘤供应养分的新血管生成。

· 调节巨噬细胞：诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向促进肿瘤进展的M2表型极化。

3. 构建“高速公路”促进转移：癌细胞有一种令人震惊的迁移模式——趋神经性（Neurotropism）。它们可以沿着神经纤维束延伸的方向进行侵袭和迁移，这被称为神经周围浸润（Perineural Invasion, PNI）。这条“神经高速公路”为癌细胞提供了通往身体远处的结构性路径，是肺癌（尤其是某些中央型肺癌）转移的重要机制之一。

4. 调节癌症干细胞：研究表明，神经递质能够增强癌症干细胞（CSCs）的自我更新和干性维持能力。这群细胞对常规治疗耐药，是复发和转移的根源，神经信号的刺激使其更难被清除。

治疗新策略： targeting the nerves

针对肿瘤神经支配这一“盲区”，全新的治疗策略正在探索中：

· β-受体阻滞剂：这是一类成熟的心血管药物（如普萘洛尔、卡维地洛），用于阻断β-肾上腺素能受体。大量回顾性流行病学研究发现，意外服用β-受体阻滞剂的癌症患者，其预后似乎更好。目前正在进行前瞻性临床试验，评估将其与标准化疗、免疫治疗联用，能否通过“切断”神经信号来改善肺癌患者的生存。

· 靶向神经生长因子（NGF）及其受体TrkA：使用NGF抗体或Trk抑制剂，旨在阻止神经向肿瘤内部的“招募”过程，从源头上抑制神经支配的形成。

· 局部神经阻断：对于某些类型的癌症，探索使用局部麻醉药进行神经阻滞，以中断这种致命的“对话”。

结论： 肺癌的神经支配揭示了肿瘤作为一个复杂“器官”的另一面，它不仅能招募血管，还能主动招募并利用神经系统为自己服务。这一发现不仅深化了我们对肺癌生物学的理解，更将一类古老安全的药物（β-受体阻滞剂）重新推上了抗癌舞台，为肺癌的联合治疗提供了极具转化潜力的新方向。