1. 研究主题的进展

间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗近年来取得了显著进展。从最初的克唑替尼，到第二代ALK抑制剂如阿来替尼、布加替尼和恩沙替尼，再到第三代ALK抑制剂洛拉替尼，ALK-TKI的发展不断突破耐药瓶颈，提高疗效，改善患者生存。尤其是洛拉替尼，因其对多种耐药突变的覆盖，以及良好的脑渗透性，成为克服脑转移的重要选择。目前的研究热点集中在：进一步延长一线ALK-TKI的疗效持续时间，探索克服洛拉替尼耐药的机制和策略，以及优化治疗方案以减少不良反应，提高患者生活质量。此外，ctDNA检测在ALK阳性NSCLC中的应用也日益受到重视，用于早期发现耐药突变，指导治疗决策。

2. 研究背景和目的

对于ALK阳性NSCLC患者，ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是推荐的一线标准治疗。洛拉替尼是一种能够穿透血脑屏障的第三代ALK TKI，与第二代ALK抑制剂相比，它对ALK耐药突变的覆盖更广泛。在III期CROWN研究中，洛拉替尼在既往未接受治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者中显示出优于克唑替尼的疗效。CROWN研究的早期结果已经促使洛拉替尼获批用于一线治疗。本次报告是CROWN研究的5年随访长期结果。

既往对CROWN研究约3年随访的分析表明，无论是否存在基线脑转移，洛拉替尼均显示出优于克唑替尼的PFS获益。在洛拉替尼组中，中位随访36.7个月时，BICR评估的中位PFS仍未达到，且在总体患者人群中，洛拉替尼较克唑替尼更能延长颅内进展时间。仅一名患者在洛拉替尼治疗期间出现颅内病灶，这表明洛拉替尼对脑转移的发生具有保护作用。

ALK TKI的获得性耐药限制了晚期ALK阳性NSCLC患者的反应持久性。EML4::ALK变异体3和/或TP53突变是预后不良的指标，可能影响特定继发性ALK耐药突变的发生。当洛拉替尼被用作一线治疗时，初步数据表明，在治疗结束时采集的循环肿瘤DNA (ctDNA)中未检测到新出现的ALK耐药突变，这与洛拉替尼对广泛的ALK激酶结构域耐药突变的强大活性一致，而旁路通路的改变更为频繁。

鉴于在3年随访后中位PFS尚未达到，因此本研究旨在通过本次事后分析，进一步量化CROWN研究中在具有临床意义的5年标志性随访时的长期全身和颅内结局。

3. 研究方法简介

CROWN研究（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03052608）是一项正在进行的、国际性的、开放标签、随机III期试验，比较了洛拉替尼与克唑替尼在既往未接受治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者中的疗效。

研究设计：共296例ALK阳性NSCLC患者按1:1随机分配，分别接受洛拉替尼100 mg每日一次（n = 149）或克唑替尼250 mg每日两次（n = 147）。在28天周期中进行。主要终点是根据RECIST 1.1版，通过BICR评估的PFS。关键的次要终点是总生存期（OS），将在方案指定的第二次中期分析时进行评估，该分析将在至少发生139例死亡后进行（70%的信息比率）。其他次要终点包括研究者评估的PFS；通过BICR和研究者评估的客观缓解率、颅内客观缓解率、颅内进展时间、缓解持续时间和颅内缓解持续时间；安全性；患者报告的结局；以及生物标志物分析。根据方案，在3年分析后，BICR对终点的评估停止。在整个研究过程中，每8周对所有患者进行肿瘤评估，包括脑磁共振成像。

本分析为事后分析，在5年随访后进行，仅提供研究者评估的疗效、安全性和生物标志物分析。由于该研究的主要目标已在预先指定的中期分析中实现，因此根据方案，未计划对PFS进行进一步的正式比较分析，并且未进行正式的统计检验。

4. 研究结果和解读

患者基线特征：
总共有296名患者被随机分配到洛拉替尼组（n = 149）或克唑替尼组（n = 147）。克唑替尼组中有五名患者未接受治疗，但被纳入意向治疗人群。本次分析的数据截止日期为2023年10月31日，接受洛拉替尼治疗的149名患者中有74名（50%），接受克唑替尼治疗的142名患者中有7名（5%）仍在接受指定治疗。患者在各治疗组中的基线特征已在之前发表。

主要疗效结果：

• 无进展生存期（PFS）： 洛拉替尼组的中位PFS尚未达到（NR）（95%      CI，64.3至NR），而克唑替尼组为9.1个月（95% CI，7.4至10.9）（风险比[HR]，0.19      [95% CI，0.13至0.27]）。洛拉替尼组的4年和5年PFS分别为63%和60%（95% CI，51至68），而克唑替尼组分别为10%和8%（95% CI，3至14）。
  

• 颅内进展时间： 洛拉替尼组的中位颅内进展时间尚未达到（95% CI，NR至NR），而克唑替尼组为16.4个月（95% CI，12.7至21.9）（HR，0.06 [95% CI，0.03至0.12]）。
  

• 客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）： 研究者评估的洛拉替尼组的确认ORR为81%（95% CI，73至87），克唑替尼组为63%（95%      CI，54至70）；中位DoR分别为NR（95% CI，NR至NR）和9.2个月（95% CI，7.5至11.1）。在有可测量和/或不可测量的基线脑转移的患者中，洛拉替尼组的颅内ORR也高于克唑替尼组（分别为60%和11%）；分别有49%和5%的患者报告了颅内完全缓解。颅内缓解的中位持续时间分别为NR（95% CI，NR至NR）和12.8个月（95% CI，7.5至NR）。

亚组分析：

• 基线脑转移患者： 在基线存在脑转移的患者中，洛拉替尼对比克唑替尼的疾病进展或死亡的HR为0.08 (95% CI, 0.04 to 0.19)；洛拉替尼组的中位PFS未达到(95% CI, 32.9 to NR)，克唑替尼组为6.0 个月(95% CI, 3.7 to 7.6)。洛拉替尼组的5年PFS为53% (95% CI, 35 to 68)，而克唑替尼组因所有患者在2年内进展、死亡或被审查而无法评估。
  

• 无基线脑转移患者： 在没有基线脑转移的患者中，洛拉替尼对比克唑替尼的疾病进展或死亡的HR为0.24 (95% CI 0.16 to 0.36)；洛拉替尼组的中位PFS未达到(95% CI, 64.3 to NR)，克唑替尼组为10.8 个月(95% CI, 9.0 to 12.8)。洛拉替尼组的5年PFS为63% (95% CI, 52 to 71)，克唑替尼组为10% (95% CI, 5 to 18)。
  

• 剂量降低的影响： 事后分析显示，在最初16周内降低洛拉替尼剂量的患者与未降低剂量的患者相比，中位PFS或颅内进展时间没有明显差异。这表明剂量调整可能是一种有效管理毒性而不影响疗效的策略。

• EML4::ALK 变异体和TP53突变状态： 根据ctDNA的结果，对于EML4::ALK变异体3a/b亚组，洛拉替尼治疗的中位PFS为60.0个月，TP53突变阳性亚组的中位PFS为51.6个月。研究结果表明，洛拉替尼的疗效不受这些预后因素的影响。

安全性：

洛拉替尼组和克唑替尼组分别有33%和25%的患者至少减少一次剂量。洛拉替尼和克唑替尼的中位相对剂量强度均为99%。在洛拉替尼组中，全因不良事件导致23%的患者减少剂量，62%的患者暂时停止治疗，11%的患者永久停止治疗。治疗相关的不良事件导致8名患者（5%）永久停止治疗，这些事件发生在最初的26个月内。在克唑替尼组中，全因不良事件导致15%的患者减少剂量，48%的患者暂时停止治疗，11%的患者永久停止治疗。

在5年时，全因任何级别的心血管AEs在洛拉替尼组（28%）和克唑替尼组（28%）中发生率相似。在基线时存在或在研究期间发展为高脂血症的患者中，洛拉替尼组的患者有37/134 (28%) 出现心血管不良事件，克唑替尼组的患者有15/32 (47%) 出现心血管不良事件。洛拉替尼组的患者与克唑替尼组的患者相比，该患者人群中全因心血管AEs发生率较低，这主要是由于缺血性心脏病（16% vs 31%）以及栓塞和血栓形成事件（7% vs 19%）的发生率较低。

洛拉替尼组中有42%的患者发生全因CNS AEs，其中大多数（86%）为1/2级严重程度。仅有三名患者因经历治疗相关的CNS AEs（两名患者出现意识模糊状态，一名患者出现噩梦）而永久停止使用洛拉替尼。在洛拉替尼组中，既往接受过脑放射治疗的9名患者中有6名（67%）出现CNS AEs，而未接受过脑放射治疗的140名患者中有57名（41%）出现CNS AEs。

耐药机制：

对治疗结束时的ctDNA样本分析表明，克唑替尼治疗后出现了新的ALK耐药突变，但在洛拉替尼治疗后未检测到。配对的基线和治疗结束时的ctDNA样本表明，旁路信号通路异常是患者对洛拉替尼产生耐药性的主要耐药机制。

5. 讨论与展望

CROWN研究的5年随访结果进一步巩固了洛拉替尼作为一线治疗ALK阳性NSCLC患者的优势地位。该研究显示，洛拉替尼组的中位PFS尚未达到，5年PFS率高达60%，远高于克唑替尼组的8%。这种长期疗效在ALK阳性NSCLC治疗中是前所未有的，甚至可能是在所有转移性实体瘤中靶向治疗的最长PFS。此外，洛拉替尼在控制脑转移方面的优异表现，也使其成为伴有或易发生脑转移患者的首选。
洛拉替尼优于其他ALK抑制剂，在一线治疗ALK阳性NSCLC的全球III期ALEX试验中，经过中位37.8个月的随访，研究者评估的中位PFS为34.8个月(95% CI, 17.7至无法评估)，阿来替尼的3年PFS为46%。在III期ALTA-1L试验中，中位随访时间为40.4个月，研究者评估的中位PFS为30.8个月(95% CI, 21.3至40.6)，布加替尼的3年PFS为45%。在III期eXalt3研究中，经过中位23.8个月的随访，BICR评估的中位PFS为25.8个月(95% CI, 21.8至无法评估)。

CROWN研究的主要亮点在于其长期随访数据，证实了洛拉替尼的持久疗效和安全性。此外，研究还发现剂量调整策略可以在不影响疗效的情况下管理不良反应，这对于提高患者的治疗依从性和生活质量至关重要。研究还强调了ctDNA检测在监测耐药突变和指导治疗决策中的潜在作用。

该研究的局限性在于，这是一项事后分析，只由研究人员进行了终点评估。但研究结果本质上仍具有描述性，没有进行统计比较。此外，在3年分析后，BICR对终点的评估停止。

未来的研究方向可能包括：

1. 探索洛拉替尼耐药机制： 深入研究旁路信号通路的改变，寻找克服耐药的新靶点和策略。

2. 优化治疗方案： 探索洛拉替尼与其他治疗方式（如化疗、免疫治疗）联合使用的可行性和疗效。

3. 开发新型生物标志物： 寻找更敏感、特异的生物标志物，用于早期预测洛拉替尼疗效和耐药风险。

4. 进一步研究不良反应管理： 制定更精细化的不良反应管理方案，减少不良反应对患者生活质量的影响。

5. 头对头研究： 开展洛拉替尼与二代ALK-TKI（如阿来替尼、布加替尼）的头对头研究，以确定最佳一线治疗方案。

总而言之，CROWN研究的5年结果为ALK阳性NSCLC的治疗带来了新的希望。洛拉替尼的长期疗效和安全性使其成为一线治疗的重要选择，并为未来的研究方向提供了重要启示。

文章来源：Solomon BJ, Liu G, Felip E, Mok TSK, Soo RA, Mazieres J, Shaw AT, de Marinis F, Goto Y, Wu YL, Kim DW, Martini JF, Messina R, Paolini J, Polli A, Thomaidou D, Toffalorio F, Bauer TM. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409. doi: 10.1200/JCO.24.00581. Epub 2024 May 31. PMID: 38819031; PMCID: PMC11458101.