乙型肝炎特殊人群抗病毒治疗用药指导

在临床实践中，存在应答不佳或因合并其他疾病需接受化学治疗、靶向治疗或免疫抑制剂治疗的HBV感染者，面临着独特的HBV再激活风险。本文章旨在根据现有临床证据和用药指南，针对这两类特殊人群的抗病毒治疗策略进行系统性的梳理与阐述，为临床决策提供明确的参考。

一、应答不佳及持续低病毒血症患者的用药策略

在接受强效口服抗病毒药物治疗后，理想的治疗目标是实现并维持HBV DNA检测不到的水平。然而，部分患者即便在保证良好用药依从性的前提下，仍无法达到这一目标，这种情况被称为“应答不佳”或“低病毒血症”。

应答不佳：指接受恩替卡韦、TDF、TAF或TMF治疗达到48周及以上时，血清HBV DNA水平仍然高于2000 IU/mL。这表明当前的抗病毒方案未能有效将病毒复制抑制到较低水平。

低病毒血症：指接受上述药物治疗48周及以上后，血清HBV DNA水平虽然低于2000 IU/mL，但仍可被检测到（通常指高于检测下限，如20 IU/mL）。

国内外多项研究结果已经明确提示，抗病毒治疗过程中持续存在的低水平病毒血症，与慢性乙型肝炎患者的肝纤维化进展、失代偿期肝硬化的发生、肝细胞癌（HCC）的发生风险以及患者的长期生存率降低均表现出密切的相关性。这意味着，未能实现完全病毒学应答，即便病毒载量很低，也可能持续对肝脏造成损害，增加远期不良结局的风险。

当患者出现应答不佳或低病毒血症时，首先必须排除两个关键的干扰因素：患者的用药依从性问题和实验室的检测误差。在确认患者规律服药且检测结果可靠后，应考虑调整NAs治疗方案。

1. 慢性乙型肝炎（非肝硬化）患者的用药策略

应用恩替卡韦、TDF、TAF或TMF治疗已满48周的CHB患者，血清HBV DNA仍可检出（即HBV DNA > 20 IU/mL），排除依从性和检测误差后，可调整NAs治疗（应用恩替卡韦者换用TDF或 TAF，应用TDF或TAF 者换用恩替卡韦或两种药物联合使用)。也可以联合Peg-IFN-α治疗。

2. 乙型肝炎肝硬化患者的用药策略

肝硬化患者由于肝脏储备功能下降，病情进展风险更高，因此对其病毒学应答的要求更为严格，启动调整治疗的时间窗也更短。

应用恩替卡韦、TDF 或TAF 治疗24 周，若HBV DNA 仍可检出(HBV DNA>20IU/mL)，排除依从性和检测误差后，建议调整NAs治疗(应用恩替卡韦者换用TDF或TAF，应用TDF或TAF 者换用恩替卡韦，或两种药物联合使用)。

二、接受化学治疗、靶向治疗和免疫抑制剂治疗患者的用药策略

慢性HBV感染者在接受化学治疗、靶向药物治疗以及各类免疫抑制剂治疗时，机体免疫功能受到抑制，可能导致潜伏的HBV被再度激活，引起病毒复制水平急剧升高。HBV再激活的临床后果严重，轻则导致肝炎发作，重则可引发肝功能衰竭，危及生命。

所有计划接受化学治疗、靶向药物及免疫抑制剂治疗的患者，在起始治疗前，均应常规进行乙肝血清学标志物筛查，项目包括：HBsAg、抗-HBs和抗-HBc。对于HBsAg阳性和（或）抗-HBc阳性的患者，应进一步检测HBV DNA水平，以全面评估其感染状态和再激活风险。

HBsAg阳性和（或）HBV DNA阳性的患者：这类患者再激活风险极高，应在开始化学治疗、靶向药物或免疫抑制剂治疗前，至少提前1周开始应用NAs进行抗病毒治疗。若病情紧急，无法等待，也可与高风险治疗同时启动抗病毒药物。

HBsAg阴性、抗-HBc阳性的特定高风险患者：虽然HBsAg为阴性，但接受B淋巴细胞单克隆抗体（如利妥昔单抗）治疗的患者、进行造血干细胞移植的患者、伴有进展期肝纤维化或肝硬化的患者由于免疫抑制程度深或肝脏基础差，再激活风险显著增高，同样建议进行预防性抗病毒治疗。抗病毒治疗药物建议选用恩替卡韦、TDF或TAF，其疗程、随访监测和停药原则与普通CHB或肝硬化患者相同。对于慢性HBV携带状态和非活动性HBsAg携带状态，或HBSAg阴性、抗-HBc阳性且采用NAs预防治疗者，在化学治疗、靶向药物及免疫抑制剂治疗结束后，应继续抗病毒治疗6~12个月。对于应用B淋巴细胞单克隆抗体或进行造血干细胞移植患者，前述治疗结束至少18个月后方可考虑停用NAs。NAs停用后可能会出现HBV 复制反弹，甚至病情恶化，应随访12个月，其间每1~3个月监测HBV DNA 及肝脏生物化学指标。

对乙型肝炎特殊人群的管理是实现精准治疗的关键环节。对于抗病毒治疗应答不佳或存在低病毒血症的患者，应在排除依从性等因素后，依据其肝脏基础（是否肝硬化）和当前用药方案，果断采取换药或联合用药策略，以追求完全的病毒学抑制。对于即将接受各类免疫抑制相关治疗的HBV感染者，治疗前的全面筛查是预防HBV再激活的第一道防线。根据风险分层，对高风险个体实施及时、足疗程的预防性抗病毒治疗，并辅以严密的停药后监测，是确保患者安全、避免严重肝脏事件的核心保障。遵循以上指导原则，有助于最大程度地优化特殊人群乙肝患者的临床结局。

参考文献：中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2022年版). 中华传染病杂志，2023，41(01):3-28.