慢性乙型肝炎抗病毒治疗用药指导

慢性乙型肝炎（CHB）的抗病毒治疗是控制病情进展、预防肝硬化和肝细胞癌（HCC）的关键。目前的治疗策略主要围绕两大类药物：核苷（酸）类似物（NAs）和聚乙二醇化干扰素α（Peg-IFN-α）。本文章旨在根据现有临床证据，详细阐述这两类药物的特性、疗效、安全性及适用人群，为患者和临床医生提供清晰的用药参考。

一、 核苷（酸）类似物（NAs）

NAs是当前慢性乙肝治疗的一线和基础用药，通过强效抑制乙肝病毒（HBV）的复制，达到控制疾病的目的。目前临床上推荐的一线NAs药物包括恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）、富马酸丙酚替诺福韦（TAF）和艾米替诺福韦（TMF）。

(一) NAs药物的选择与特点

1. 恩替卡韦 (Entecavir, ETV)

疗效：恩替卡韦能强效抑制病毒复制，有效改善肝脏炎症。长期使用不仅可以改善肝硬化患者的肝脏组织学病变，还能显著降低肝硬化相关并发症及肝细胞癌的发生率，从而降低肝脏相关病死率和全因病死率。

耐药性：在初次接受治疗的患者中，恩替卡韦的耐药发生率极低，5年累积耐药率仅为1.2%。

安全性：恩替卡韦的长期安全性良好。一项长达10年的全球多中心队列研究显示，仅有0.2%的使用者出现严重不良反应。

2. 富马酸替诺福韦酯 (Tenofovir Disoproxil Fumarate, TDF)

疗效：TDF同样具备强效抑制病毒复制的能力，长期治疗可显著改善肝脏组织学，并降低肝细胞癌的发生风险。对于既往对拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦耐药或多重耐药的患者，TDF依然能表现出高达70%~98%的病毒学应答率，且应答率随治疗时间延长而升高。

耐药性：TDF的耐药屏障极高，在临床研究中观察8年，累积耐药发生率为0。

安全性：总体安全性较好，临床试验中不良反应发生率低。但需注意的是，观察性研究提示，长期使用TDF可能存在新发或加重肾功能损伤及骨质疏松的风险，尤其对于高龄或绝经期患者，需密切监测。

与恩替卡韦的比较：关于TDF与恩替卡韦在降低HCC风险方面的优劣，目前尚无定论。来自韩国和中国香港的队列研究显示TDF优于恩替卡韦，但其他国内外大型队列研究则认为两者效果相似。多个荟萃分析也未能得出一致结论，这可能与研究间的地域、患者既往用药史、基线疾病分期、队列建立年代以及随访时长等混杂因素有关。

3. 富马酸丙酚替诺福韦 (Tenofovir Alafenamide Fumarate, TAF)

疗效：TAF作为TDF的升级版，同样能强效抑制病毒复制。与TDF相比，其长期病毒学应答率相似，但在肝功能复常（生物化学应答率）方面表现更优。对于恩替卡韦治疗后病毒学应答不佳的患者，换用TAF可以取得更好效果。我国一项前瞻性研究表明，这类患者换用TAF治疗24周后，完全病毒学应答率和ALT复常率均显著高于继续使用恩替卡韦的患者。

安全性：TAF的安全性良好，尤其在肾脏安全和骨骼安全方面优于TDF。但其可能存在影响脂质代谢的风险，需要监测血脂变化。

4.艾米替诺福韦 (Tenofovir Amibufenamide, TMF)

疗效：TMF是一种肝靶向性更高的新型替诺福韦药物。Ⅲ期临床试验显示，经过96周治疗，TMF的病毒学应答率与TDF相似，而ALT复常率（74.4% vs 64.9%）则略优于TDF。

安全性：TMF的安全性良好。在肾脏和骨骼安全性方面，治疗96周后，TMF组的肾小球滤过率下降幅度明显小于TDF组，脊柱、髋关节和股骨颈的骨密度下降值也明显低于TDF组。然而，TMF治疗48周后血脂异常的发生率高于TDF（11.4% vs 3.0%），但进一步观察发现，血脂水平在治疗48周后已趋于稳定。

(二) NAs的疗程与停药考量

绝大部分患者需要进行长期甚至终身的NAs治疗，因为停药后面临着较高的病毒学复发风险。

对于HBeAg阳性患者：在实现HBV DNA检测不到、ALT复常及HBeAg血清学转换后，需巩固治疗至少3年，期间每6个月复查一次，若病情保持稳定且HBsAg水平低于100 IU/mL，可考虑尝试停药。延长巩固治疗时间有助于减少复发。最理想的停药时机是HBsAg消失。

对于HBeAg阴性患者：通常需要更长的治疗周期。停药标准更为严格，一般建议在HBV DNA持续检测不到、并且HBsAg消失和/或出现抗-HBs后，再巩固治疗至少6个月，方可考虑停药。

(三) NAs耐药的预防与处理

预防：为最大程度避免耐药，对于初治患者，应首选强效、高耐药屏障的药物，如恩替卡韦、TDF、TAF或TMF。

处理：治疗期间必须定期检测HBV DNA定量，以便及时发现病毒学突破、低病毒血症或应答不佳的情况，并尽早启动挽救治疗。若发生NAs耐药，改用Peg-IFN-α联合治疗的应答率较低。

二、 聚乙二醇化干扰素α（Peg-IFN-α）

Peg-IFN-α是另一类重要的抗乙肝病毒药物，它通过免疫调节和直接抗病毒双重作用，力求实现功能性治愈（临床治愈）。

(一) Peg-IFN-α的治疗方案与疗效

1.单药治疗：对于部分初治患者，Peg-IFN-α单药治疗48周，可使一部分患者获得病毒学应答（HBeAg阳性和阴性患者均低于50%），并有机会实现HBsAg清除（治疗3年后清除率可达8.7%~11.0%）。疗效较好的患者通常具有以下特征：治疗前HBV DNA < 2x10⁸ IU/mL、ALT水平较高（2-10倍正常上限）、肝组织炎症坏死G2及以上、病毒为A或B基因型、基线HBsAg水平较低（<25000 IU/mL）以及基线抗-HBc定量水平较高等。

2.与NAs联合或序贯治疗：这是追求临床治愈的重要策略。对于经过NAs治疗后病情稳定的优势人群（HBeAg阴转，HBsAg < 1500 IU/mL），加用或换用Peg-IFN-α治疗，可显著提高临床治愈的机会。治疗过程中的应答情况可以预测最终疗效：若联合治疗24周时，HBsAg水平降至 < 200 IU/mL或下降幅度超过1 lg IU/mL，则提示患者可能从48-96周的联合治疗中获益。治疗结束时，低水平的HBcrAg和高水平的抗-HBs是预测停药后能获得持久临床治愈的良好指标。

3.降低HCC风险：有研究显示Peg-IFN-α治疗可能降低CHB患者的远期HCC发生率，但这一结论仍有待更多研究证实。

(二) Peg-IFN-α的不良反应、管理及禁忌证

1.主要不良反应及处理：

流感样综合征：如发热、头痛、肌痛、乏力等，可在注射前或同时服用非甾体抗炎药以缓解。

骨髓抑制：若中性粒细胞 ≤ 0.75x10⁹/L 和（或）血小板 < 50x10⁹/L，应降低剂量；若中性粒细胞 ≤ 0.5x10⁹/L 和（或）血小板 < 25x10⁹/L，则需暂停使用。必要时可使用集落刺激因子提升白细胞。

其他严重不良反应：如诱发自身免疫病（甲状腺疾病、糖尿病等）、精神异常（抑郁、重度焦虑等）、视网膜病变、间质性肺炎等，一旦发生，应立即停药并寻求专科诊治。

2.禁忌证：绝对禁忌证：妊娠或备孕、精神病史、未控制的癫痫、失代偿期肝硬化、未控制的自身免疫病及其他严重基础疾病。

3.相对禁忌证：甲状腺疾病、既往抑郁症史、未控制的糖尿病、高血压或心脏病。

三、 不同患者群体的治疗策略

1.HBeAg阳性CHB患者：

首选NAs治疗（恩替卡韦、TDF、TAF或TMF）。

若选择Peg-IFN-α治疗，疗程为48周。在治疗24周时需评估疗效，若HBV DNA下降 < 2 lg IU/mL且HBsAg > 2x10⁴ IU/mL，建议停用并换为NAs治疗。

2.HBeAg阴性CHB患者：

首选NAs治疗（恩替卡韦、TDF、TAF或TMF）。

若选择Peg-IFN-α治疗，疗程为48周。在治疗12周时评估，若HBV DNA下降 < 2 lg IU/mL 或 HBsAg定量下降 < 1 lg IU/mL，建议停用并换为NAs治疗。

3.追求临床治愈的特定患者：

在NAs治疗后HBV DNA低于检测下限、HBeAg阴转且HBsAg < 1500 IU/mL的患者中，可结合患者意愿，考虑加用Peg-IFN-α治疗。治疗24周后，若HBsAg < 200 IU/mL或下降 > 1 lg IU/mL，则继续联合治疗至48-96周；否则，可停用Peg-IFN-α，继续NAs单药治疗。

4.肝硬化患者：

代偿期肝硬化：推荐采用恩替卡韦、TDF、TAF进行长期抗病毒治疗。若使用Peg-IFN-α，需密切监测不良反应。

失代偿期肝硬化：推荐采用恩替卡韦或TDF长期治疗，若有必要可应用TAF。禁用Peg-IFN-α治疗。

慢性乙肝的抗病毒治疗是一个长期且个体化的过程。NAs药物以其强效、安全、便捷的特点成为基础治疗选择，而Peg-IFN-α则为部分优势患者追求临床治愈提供了可能。患者应在专业医生指导下，根据自身具体情况（如HBeAg状态、肝功能、病毒水平、肝硬化程度等）选择最合适的治疗方案，并坚持长期规范治疗与定期监测，以期达到最佳的治疗效果。

参考文献：中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2022年版). 中华传染病杂志，2023，41(01):3-28.