病例资料

患者，女，70岁，身高158cm，体重60kg，体表面积1.58m²。高血压病数年，平素服用氨氯地平，血压控制可。个人史、家族史无特殊。2023年9月16日，因间断性胸痛就诊于安徽医科大学第二附属医院，心电图正常，行冠脉造影提示左回旋支中段狭窄60％，右冠状动脉中段狭窄50％，给予抗动脉粥样硬化治疗。入院后实验室检查提示贫血、球蛋白升高、肾功能不全，考虑可能为浆细胞疾病转入血液内科。根据血常规、肾功能、β₂微球蛋白、血尿轻链、血尿免疫固定蛋白、血清蛋白电泳、骨髓穿刺病理及免疫组化诊断为多发性骨髓瘤(IgA-κ型，Durie—Salmon分期Ⅲ期B亚型，国际分期ISS标准Ⅲ期)。2023年9月27日，开始拟行硼替佐米(批号：936230601，3.5mg／支，石家庄欧意药业有限公司)2mg d1，d4，d8，d11+地塞米松总量160mg化疗，治疗期问心电图提示频发室性早搏，故d11未使用硼替佐米。2023年10月30日开始第2周期化疗，用药期问多次心电图提示频发室性早搏、QT间期延长，患者实际用药为硼替佐米2mg(d1、d4)；1.5mg d9+地塞米松总量120mg+来那度胺(批号：230610228，25mg／粒，正大天晴药业集团股份有限公司)25mg d1～d14。2023年11月28日、2024年1月4日再次化疗2个周期，实际用药方案为硼替佐米1.5mg d1，d4，d8+地塞米松总量120mg+来那度胺25mg d1～d14，用药期间血钾偏低，给予补钾治疗，多次心电图提示窦性心动过缓、室性早搏，心脏彩超提示左心室、左心房及右心房增大、主动脉瓣钙化伴中度反流，二尖瓣及三尖瓣中度反流，射m分数(EF)为62％。2024年1月11日(d8)治疗结束后出院，出院继续服用来那度胺。

2024年1月14日上午10：00，患者走路时突发头晕，伴意识不清，不能言语，休息后缓解，就诊于心内科。

家属回忆患者于2023年12月12日凌晨3：00休息时曾出现意识丧失，后自行缓解未予治疗。本次入院后患者血压110/74 mmHg，心率55次/min，血钾3.3 mmol/L，N末端B型利钠肽前体(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP) 110 pg/ml，甲状腺功能、肌钙蛋白、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、D-二聚体正常，头颅CT及MRI未见明显异常，心电图提示窦性心律、频发室性早搏、QT间期延长(QT／QTc496／547ms)，动态心电图提示窦性心律，偶发房性早搏、短阵房性心动过速、频发室性早搏(总数19385个，占比20.2％)、心率变异性减低。给予患者补钾治疗，并于2024年1月17日行心脏电生理检查+经导管心脏射频消融术。临床药师查阅文献后，分析患者两次晕厥与服用来那度胺具有时问相关性，且使用硼替佐米治疗后心电图多次异常，不排除药物诱发晕厥的可能，建议停用来那度胺、硼替佐米，更换治疗方案，医生采纳该意见。2024年2月20日、2024年4月5日、2024年5月18日再行3个周期化疗，方案为伊沙佐米4mg每周1次+地塞米松总量80mg。患者血压、心率均在正常范围，心电图正常，未再出现晕厥。

分析与讨论

晕厥原因分析与干预

晕厥是临床常见的症状，指一过性全脑血流低灌注导致的短暂意识丧失。根据不同病因，晕厥可分为反射性晕厥、直立性低血压晕厥和心源性晕厥，后者又分为心律失常性和器质性心血管疾病性晕厥，其中心律失常所致晕厥是最常见的心源性晕厥，危险性高，预后差。根据患者病史、症状，多次心电图异常，考虑该患者可能为心律失常性晕厥。

心律失常导致的晕厥常不可预料，症状出现时心电图变化是诊断或排除的唯一方法，这增加了确诊的难度。心动过缓和心动过速都有可能导致晕厥，其治疗目标是预防症状再发，改善生活质量，延长生存时问。该患者多次心电图提示心动过缓、频发室性早搏、QT问期延长。室性早搏是最常见的室性心律失常，可发生于正常人，但该患者血钾低、心率慢、频发室性早搏且QT间期延长，有引发恶性心律失常的风险，给予补钾的同时，对室性早搏进行经导管心脏射频消融术。针对心动过缓，考虑最慢心率53次／min，暂未植入起搏器。

心律失常原因分析与干预心律失常病因

心律失常病因多种多样，可受某些生理因素影响，如紧张、焦虑、睡眠、吸烟等，一般去除诱因后即可恢复，也可由器质性心脏病(如心肌缺血、瓣膜病、心肌病等)、心外疾病(如慢性阻塞性肺疾病、甲状腺功能亢进等)、药物作用(如抗心律失常药、三环类抗抑郁药等)、电解质紊乱(低血钾、低血镁)、理化因素、遗传因素等引起。

疾病因素

各种器质性心脏病，如急性心肌缺血或陈旧性心肌梗死、心脏瓣膜病、心肌炎、心肌病等各种原因引起的心衰，均有可能引发心律失常。结合患者冠脉造影及心脏彩超检查结果，提示冠心病、心脏瓣膜病诊断明确。但此次人院检查肌钙蛋白、肌酸激酶同工酶MB、NT-proBNP均正常，心脏彩超检查示左室射血分数62％，无急性心肌缺血及心力衰竭表现，暂不考虑与晕厥相关。

药物因素

MM是血液系统常见恶性肿瘤，对于新诊断的MM，目前推荐使用蛋白酶体抑制剂(Proteasome inhibitors，PIs)联合免疫调节剂及地塞米松三药联合方案。

硼替佐米是第一个被批准用于治疗MM的PIs，该药常见不良反应(Adverse drug reactions，ADR)为周围神经病、血小板减少，心脏毒性报道较少。一项回顾性研究分析了使用硼替佐米治疗MM后的心血管安全性，心脏不良事件主要包括心力衰竭、心律失常、缺血性心脏病和心源性死亡，心律失常大多为室上性，只有不到0.5％为室性心律失常。有报道，硼替佐米可引起窦性心动过缓、房室传导阻滞、心房颤动。另有研究发现，硼替佐米可能与QT间期延长有关，但因果关系尚未明确。

免疫调节剂包括沙利度胺、来那度胺，可诱发心律失常。5％的患者使用沙利度胺后出现窦性心动过缓，后者可导致晕厥。来那度胺是沙利度胺的衍生物，属于第2代免疫调节剂，常见不良反应包括血细胞减少、皮疹、深静脉血栓，心脏毒性少见。有报道，来那度胺也有引起心动过缓的风险。

本例患者MM治疗前心电图正常，第1周期治疗使用硼替佐米第3剂后出现频发室性早搏，第2周期至第4周期治疗使用硼替佐米、来那度胺和地塞米松方案，虽然减少硼替佐米给药剂量和次数，但治疗过程中仍出现频发室性早搏、QT间期延长、窦性心动过缓。根据Naranjo’s药物不良反应评估量表判定，来那度胺、硼替佐米与心律失常发生“有可能相关”。临床药师分析，无论是严重的心动过缓，还是快速室性心律失常基础上合并QT间期延长引发的室速、室颤均可能引起血流动力学紊乱，导致晕厥发生，因此建议换用其他方案，医生采纳。

电解质紊乱

心律失常是低钾血症最严重的并发症，低钾血症可引起心脏自律性增高，诱发异常起搏活动，还可延长动作电位持续时问，增加QT离散度，减慢心内传导，心电图可表现出QT间期延长、U波、房室传导阻滞、室性早搏、房性早搏、心房颤动、心动过缓、尖端扭转型室速、室颤等。

低钾血症的原因包括钾离子摄人减少、排出增加以及体内分布异常等。临床上由药物引起的低钾血症并不少见，如呋塞米、氢氯噻嗪等。来那度胺说明书明确提示该药可引起低钾血症，发生率超过5％。硼替佐米说明书中治疗MM的不良反应未提及低钾血症，但在治疗套细胞淋巴瘤研究中，发现有低钾血症的不良反应。一项硼替佐米相关不良反应的研究发现，硼替佐米引起低钾血症发生率高达11.64％，仅次于周围神经病和血小板减少。本例患者化疗过程中多次电解质检查显示低血钾，根据Naranjo’s量表判定，来那度胺、硼替佐米与低血钾发生“有可能相关”，不排除药物引起低钾血症，进而诱发心律失常。临床工作中应特别关注QT间期延长伴低血钾的情况，因为这可能增加发生尖端扭转型室性心动过速的风险。因此，治疗过程中应严密监测电解质及心电图变化。

方案调整及药学监护

本例患者发生晕厥后，停用可疑药物来那度胺和硼替佐米。卡非佐米虽为新一代PI，疗效优于硼替佐米，但心血管疾病风险可能高于硼替佐米，而口服PIs伊沙佐米服用方便，且引起心血管毒性风险不高。治疗方案调整为伊沙佐米4mg qw联合地塞米松。伊沙佐米最常见的ADR为消化道反应、周围神经病变等，严重ADR为血小板减少。糖皮质激素常见ADR为消化道反应、血糖升高、骨质疏松等。临床药师跟踪后续治疗情况，并进行药学监护，患者无特殊不适，血压、心率正常，血常规、电解质、肝肾功能、血糖、心电图均无异常。

参考文献：[1]杨婷,汪麟,王晓晨,等.1例多发性骨髓瘤患者发生晕厥的病例分析与干预[J].实用药物与临床, 2024, 27(11):859-861.